Kuidas SLU-PP-332 pulber toetab rasvade oksüdatsiooni

Peamine viis, kuidas see molekul mõjutab ainevahetust, on interaktsioon REV-ERB tuumaretseptoritega, täpsemalt REV-ERB ja REV-ERB-ga. Nende tuumaretseptorite ülesanne on kontrollida geene, mis osalevad ööpäevase kella osana glükoosi reguleerimises, lipiidide metabolismis ja energiatarbimises. Niipea, kui SLU-PP-332 pulber seostub nende retseptoritega, stabiliseerib see nende struktuuri ja muudab need sihtgeenide blokeerimisel tõhusamaks.

See selektiivne agonism käivitab molekulaarsete sündmuste ahela, mis muudab metaboolsete geenide ekspressiooni. Aine keemilise struktuuri tõttu sobib see ideaalselt REV-ERB valkude ligandi-siduva domeeniga. See muudab retseptori kuju, mis muudab selle korepressorkomplekside värbamisel paremaks. Teadlased on näidanud, et see seondumisafiinsus on suurem kui varasemate põlvkondade REV-ERB modulaatoritel. See võib tähendada, et metaboolsed mõjud on erinevat tüüpi kudedes ühtlasemad.

Omega-3 rasvhapped lagunevad enamasti mitokondrites protsessi, mida nimetatakse beeta-oksüdatsiooniks. See aine muudab selles protsessis mõningaid etappe, mis aeglustavad seda, alustades rasvhapete transpordist mitokondritesse. Karnitiini palmitoüültransferaasi süsteem, mis aitab seda transporti, töötab paremini mudelites, mis on kokku puutunud REV-ERB agonistidega, nagu see uuritav ravim.

Mitokondrites läbivad rasvhapped rea protsesse, mis lõikavad pika-ahelaga molekulid kaheks-süsinikuks. See moodustab atsetüül-CoA, mida kasutatakse sidrunhappe tsüklis. Uuringud näitavad, et rakkude ravimiselSLU-PP-332pulbersuurendab selles protsessis osalevate ensüümide aktiivsust. Nende ensüümide hulka kuuluvad atsüül-CoA dehüdrogenaasid ja 3-ketoatsüül-CoA tiolaasid. Tundub, et aine mõjutab transkriptsiooniprogramme, mis kontrollivad selle sünkroniseeritud suurenemise põhjal mitokondriaalset oksüdatsioonivõimet.

Rasvapõletuse oluline osa, mida sageli ignoreeritakse, on see, kuidas ainevahetusprotsessid töötavad ööpäevase rütmiga. REV-ERB valgud on molekulaarkella olulised osad. Nad loovad tagasisideahelaid, mis põhjustavad geeniekspressiooni muutumist iga 24 tunni järel. See kemikaal ei muuda mitte ainult metaboolsete protsesside suurust, vaid ka nende toimumist, muutes REV-ERB aktiivsust.

Rasva põletamise kiirus muutub loomulikult kogu päeva jooksul, saavutades tavaliselt kõrgeima punkti siis, kui inimesed paastuvad või söövad vähem kaloreid. Aine võib muuta seda loomulikku muutust tugevamaks, muutes ööpäevase kella osi, mis toob kaasa suuremad metaboolsed muutused täisväärtusliku ja näljase seisundi vahel. Teadlased on kasutanud mudeleid, et näidata, et REV-ERB agonism võib parandada ööpäevaseid rütme, mis ei tööta õigesti, mis võib parandada metaboolseid ajastusprobleeme, kui see koordinatsioon on kadunud.

Hormoon{0}}tundlik lipaas ja rasvtriglütseriidlipaas on kaks olulist ensüümi, mis lagundavad rasvarakkudes triglütseriide. Teadlased, kes uurivad REV-ERB signaaliülekande radu, on leidnud seoseid nende tuumaretseptorite ja lipolüütiliste ensüümide aktiivsuse või ekspressiooni vahel. Aine ei lülita neid ensüüme otseselt sisse, kuid näib muutvat seda, kui tundlikud on hormoonid ja kuidas töötavad rakusisesed signaalirajad, mis kontrollivad, kui kiiresti rasv laguneb.

Segadust lisab seos ööpäevaste rütmide ja lipolüüsi vahel. On selge, et rasvkude talletab ja vabastab rasvu viisil, mis on seotud söömis- ja paastuprotsessidega. Aine võib parandada lipiidide mobilisatsiooni aega, muutes seda, kuidas REV-ERB-vahendatud kellad töötavad adipotsüütides. See tagab rasvhapete kättesaadavuse, kui oksüdatiivsed kuded on valmis neid kasutama. See koordineerimine hoiab ära metaboolsed mittevastavused saadaolevate lipiidide koguse ja nende kasutusvõime vahel.

Maks on lipiidide metabolismi oluline osa, kuna see lagundab toidust saadavaid rasvu, toodab uusi lipiide ja pakendab triglütseriidid VLDL-osakesteks, et need saaksid saata teistesse kehaosadesse. Hepatotsüütidel on palju REV-ERB retseptoreid ja need retseptorid kontrollivad geene, mis teevad lipiididega palju erinevaid ülesandeid. On näidatud, et REV-ERB agonistide kasutamine muudab rasva hulka maksas ja selle võimet sellega toime tulla. Eelkõige muudab SLU-PP-332 pulber de novo lipogeneesis osalevate geenide aktiivsust.

See on protsess, mille käigus maks toodab uusi rasvhappeid mitte{0}}lipiidsetest ehitusplokkidest, nagu glükoos. Aine võib vähendada rasva ladestumist maksas, peatades lipogeensete ensüümide, nagu rasvhapete süntaas ja atsetüül-CoA karboksülaas, aktiivsuse. See tulemus on eriti oluline metaboolsete haiguste uurimisel, mis põhjustavad liiga palju rasva talletamist.

Aine muudab ka apolipoproteiini tootmist ja VLDL-i moodustumist, mis mõjutab seda, kui hästi maks vabaneb triglütseriididest. Maksa lipiidid ei kogune maksas, sest tasakaalustatud VLDL-i tootmine tagab, et need jõuavad kudedesse, mis võivad neid oksüdeerida. Uurimismudelid näitavad, et REV-ERB taseme muutmine muudab triglütseriidide taset veres, mis viitab maksa lipiidide ekspordi muutumisele. See mõju lipiidide levikule üle keha aitab hoida ainevahetust tasakaalus viisil, mis läheb kaugemale oksüdatsiooniradade parandamisest.

Skeletilihastes põletatakse palju rasvhappeid, eriti kui teete trenni või mõnda aega ei söö ja glükoosivarud on otsas. Lihaskoe võimet rasvhappeid omastada ja põletada mõjutavad mitmed asjad. Nende hulka kuuluvad oksüdatiivsete ensüümide kogused, transporteri ekspressioon ja mitokondriaalne tihedus. On tõendeid, et REV-ERB signaalimine mõjutab paljusid lihaste rasva kasutamise osi.

Rasvhapete transpordivalgud, eriti CD36 ja rasvhapete transportvalk 1, hõlbustavad rasvade liikumist läbi lihasrakkude membraanide. Nende transporterite tootmine muutub kellaaegadega ja reageerib biokeemilistele signaalidele. Uuringutes, milles vaadeldi, kuidas REV-ERB lihaskoes toimib, leiti regulatiivsed seosed nende tuumaretseptorite ja rasvhapete transporterite tootmise vahel. See viitab sellele, et aine võib lihaseid paremini rasva omastada.

Lisaks omastamisele muudab aine lipiidide käitlemist lihastes, näiteks tasakaalu triglütseriidide lipiidipiiskadesse salvestamise ja nende reaktiivsetele radadele saatmise vahel. Selle tasakaalu hoidmiseks ja piisava kütuse kättesaadavuse tagamiseks peavad lihasrakud hoolikalt jälgima lipotoksilisust. Muutes geene, mis kontrollivad lipiidipiiskade moodustumist, rasvhapete stimuleerimist ja mitokondrite importi,SLU-PP-332 pulbervõib parandada lipiidide metabolismi lihasrakkudes, suurendades nende võimet kasutada hapnikku ja vältides kahjulike lipiidide kogunemist.

Oksüdatiivne efektiivsus näitab, kui hästi kuded muudavad rasvhapped energiaks, mida rakud saavad kasutada, vähendades samal ajal metaboolseid jäätmeid ja hoides rakke tervena. Seda jõudlust mõjutavad paljud asjad, näiteks mitokondrite funktsioon, reaktiivsete hapnikuliikide kontroll ning lipiidide varustamise ja oksüdatsioonivõime koostoimimine. Uuringute kohaselt muudab SLU-PP-332 pulber mitmeid tegureid, mis määravad oksüdatsiooni toimimise.

Oksüdatiivset efektiivsust mõjutab tugevalt mitokondriaalne interaktsioon, mis on seos hapniku kasutamise ja ATP tekke vahel. Kui lahtiühendatud mitokondrid eraldavad ATP asemel soojust, siis tihedalt seotud mitokondrid toodavad kõige rohkem ATP-d iga põletatud rasvhappemolekuli kohta. Uuringutes, milles vaadeldi, kuidas REV-ERB toimib, leiti, et see muudab lahtiühendavate valkude tootmist jaSLU-PP-332 pulbervõib ka seda protsessi mõjutada. See viitab sellele, et kemikaal võib muuta mitokondriaalse sideme olekut. See tulemus on keeruline, kuna kontrollitud lahtiühendamine võib kaitsta oksüdatiivse stressi eest, kuid liiga palju lahtisidumist kaotab energiat.

Kemikaal muudab ka antioksüdantide kaitsesüsteeme, mis kaitsevad rakke reaktiivsete kahjustuste eest rasva põletamisel. Rasvhapete oksüdatsiooni tulemusena tekivad reaktiivsed hapniku liigid. Rakkude kaitsmiseks kahjustuste eest vajate tugevaid antioksüdante. Mitmed geenid, mida REV-ERB sihib, kodeerivad antioksüdantseid ensüüme. See viitab sellele, et kemikaal võib oksüdatiivse aktiivsuse parandamiseks töötada koos tugevamate kaitsesüsteemidega. See tasakaal osutub oluliseks rasvapõletuse parandamiseks aja jooksul ilma rakke kahjustamata.