Kuidas milbemütsiini oksiimpulber mõjutab parasiitide närvirakke?

Kui olete kunagi mõelnud, miks teatud parasiidivastased ravimid lemmikloomadel nii usaldusväärselt toimivad - ja miks parasiidid lihtsalt ei suuda neid ellu jääda -, peitub vastus sügaval nende organismide närvirakkudes.Milbemütsiini oksiimi pulbertoimib molekulaarsel tasemel, häirides just neid signaale, mis hoiavad parasiite elus ja liikumises. Selle mehhanismi mõistmine aitab lemmikloomade tervishoiutöötajatel, veterinaarravimite tarnijatel ning uurimis- ja arendusmeeskondadel teha targemaid otsuseid selle kohta, milliseid ühendeid hankida ja kasutada.

Milbemütsiini oksiimi pulber

1. Üldspetsifikatsioon (laos)
(1) API (puhas pulber)
(2) Tabletid
Koertele: 2,3 mg/5,75 mg/11,5 mg/23,0 mg
Kassidele: 5,75 mg/11,5 mg/23,0 mg
(3) Pillipressi masin
https://www.achievechem.com/pill-press
2. Kohandamine:
Peame läbirääkimisi individuaalselt, OEM/ODM, kaubamärgita, ainult teadusuuringute jaoks.
Sisekood: BM-1-112
Milbemütsiinoksiim CAS 129496-10-2
Põhiturg: USA, Austraalia, Brasiilia, Jaapan, Saksamaa, Indoneesia, Suurbritannia, Uus-Meremaa, Kanada jne.
Tootja: BLOOM TECH Xi'ani tehas
Analüüs: HPLC, LC-MS, HNMR
Tehnoloogia tugi: R&D osakond-4

Molekulaarne sisenemispunkt

Milbemütsiinoksiimi pulber seondub parasiidi kehasse sattudes ainult glutamaat{0}}sulguvate kloriidikanalitega (GluCls). GluCls on teatud tüüpi ioonkanalid, mida leidub ainult selgrootute närvi- ja lihasrakkudes. Tavaliselt avanevad need kanalid ainult siis, kui ajus on glutamaat. Milbemütsiini oksiim seevastu seondub nende kanalite konkreetse allosteerilise saidiga ja avab need kogu tee, isegi kui glutamaadi ülekanne on eemaldatud. Sellel vahetusel ei tule lõppu. Parasitoloogiaalases kirjanduses kirjutatud uuringute kohaselt seostuvad makrotsüklilised laktoonid, nagu milbemütsiinoksiim, väga tugevalt ega katkesta sidemeid kergesti. See muudab efekti tugevaks ja kauakestvaks-.

Miks on see aktiveerimine parasiitide puhul pöördumatu

Parasiit ei saa kontrollida ioonide voolu läbi närvimembraani, kui kanal lukustub. Neuromuskulaarne ristmik, kus närvid ja lihased omavahel räägivad, täitub kloriidioonidega. Erinevalt imetajatest sõltuvad selgrootud oma lihaste kontrollimiseks palju GluCl kanalitest. Milbemütsiini oksiimi pulber võib põhjustada selle häire, põhjustamata samalaadset kahju koertele, kassidele või inimestele, kuna neid radu loomade närvisüsteemis ei eksisteeri. Selle ohutus veterinaarias põhineb selle võimel toimida selektiivselt teatud rakkudele.

Ioonikaskaad, mis blokeerib parasiidi

Kui glutamaat{0}}sulguvad kloriidkanalid avanevad, ei saa neid enam sulgeda. See laseb kloriidioonidel rakku ebatavaliselt kiire kiirusega ujutada. Rakumembraani elektrilaeng muutub selle ioonide kiire tõusu tõttu palju. Neuronil on hoolikalt tasakaalustatud puhkepotentsiaal, mis on rakusisene väike negatiivne laeng võrreldes välisega. Kui rakku siseneb liiga palju negatiivselt laetud kloriidioone, muutub sisemus veelgi negatiivsemaks. Seda nimetatakse hüperpolarisatsiooniks.

Hüperpolarisatsioon on närvisuhtluse jaoks kohutav. Aktsioonipotentsiaalid on lühikesed elektrilised naelu, mis liiguvad mööda närvikiude ja võimaldavad neuronitel üksteisega rääkida.

Aktsioonipotentsiaalid ei saa tekkida, kui membraanipotentsiaal langeb liiga palju alla tulistamisläve. Neuronis valitseb vaikus. See vaikus on nagu surm parasiidile, kes vajab liikumiseks, söömiseks ja paljunemiseks pidevalt närve ja lihaseid, et omavahel rääkida.

Farmakoloogiliste uuringute tõendid

Teadlased, kes on uurinud makrotsükliliste laktoonkemikaalide farmakodünaamikat, on leidnud, et kloriidi sissevoolu hulk on otseselt seotud parasiitide surmade arvuga. Kui seda kasutatakse terapeutilistes annustes, nagu 2,3 ​​mg, 5,75 mg, 11,5 mg ja 23,0 mg tabletid koertele,

milbemütsiinoksiimi pulbersaavutab plasmakontsentratsiooni, mis on piisavalt kõrge, et hoida GluCl kanali aktivatsiooni nii kaua, kuni ravim on veel kehas. Kemikaal saavutab oma kõrgeima taseme rasvkudedes 4–8 tundi pärast suukaudset manustamist. Seetõttu on sellel kindel 30-päevane kaitseaken.

Vaiksetest neuronitest liikumatute parasiitideni

Neuronaalne hüperpolarisatsioon mitte ainult ei pidurda parasiiti; see võtab ära kogu tema võime koos liikuda. Usside ja lülijalgsete neuromuskulaarsed aksonid sõltuvad kiiretest korduvatest elektrilistest sõnumitest, et hoida lihaseid toonuses ja võimaldada neil liikuda. Kui need sõnumid peatuvad, ei saa lihasrakud mingeid juhiseid kokkutõmbumise kohta. Parasiit läheb olekusse, mida nimetatakse lõtv halvatus, mis tähendab, et ta lakkab liikumisest, kas ta tahab või mitte.

Seda halvavat toimet võib näha paljudel sihtorganismidel. Kui südameusside mikrofilaariad satuvad vereringesse, kaotavad nad oma liikumisvõime ega saa minna uutesse kudede kohtadesse.

Soolestikus elavad ümarussid ja konksussid ei suuda sooleseinast kinni hoida, paigal püsida ega paljuneda. Lestad ei suuda enam naha ülemistest kihtidest läbi kaevata. Biokeemiline põhjus on kõigil seda tüüpi parasiitidel sama: GluCl kanalite avanemine, mida ei saa uuesti sulgeda, mis peatab närvisignaalid.

Kliinilised tähelepanekud, mis kinnitavad mehhanismi

Seda molekulaarset pilti toetavad kliinilised veterinaarandmed. Uuringud koertega, kellele manustati milbemütsiinoksiimi, näitavad, et mikrofilaariad hakkavad vereringest lahkuma mõne tunni jooksul pärast ravimi manustamist. 48–72 tunni jooksul pärast annuse manustamist väheneb ümarusside ja konksusside munade arv väljaheites järsult.

72 tunni jooksul pärast õigete raviplaanide järgimist langeb lestade arv sarkoptilise nõgestõvega inimestel enam kui 95%. Need tulemused ilmnevad tõenäolisemalt ravimiga, mis blokeerib närvifunktsiooni kanali tasemel, kui ravimiga, mis lihtsalt segab metaboolseid teid.

GluCl kanalite puudumine imetajatel

Meditsiinilisest seisukohast on kõige huvitavammilbemütsiinoksiimi pulberkui selektiivne see on. Imetajatel (nt koertel, kassidel ja inimestel) glutamaadi{1}}suletud kloriidkanaleid ei leidu. Imetajatel nimetatakse inhibeerivaid kloriidkanaleid GABA-sulguvateks kanaliteks ja nende ühendamise struktuur on erinev. Milbemütsiinoksiim seondub hästi GluCl kanalitega, kuid ei interakteeru terapeutiliste koguste juures GABA{5}}ga piiratud kanalitega. See erinevus struktuuris on peamine põhjus, miks ühend ei kujuta selgroogsetele loomadele erilist neuroloogilist ohtu.

Vere{0}}aju barjäär kui täiendav kaitse

Vere-aju barjäär kaitseb selgroogsete närvikudet isegi siis, kui sinna satub milbemütsiinoksiim. Loomadel, kellel on töötav MDR1 (ABCB1) geen, ei pääse kemikaal sellest barjäärist kuigi hästi läbi. Seetõttu on see hea valik tõugudele nagu kollid, kellel on MDR1 geenid, mis raskendavad ravimite väljutamist kesknärvisüsteemist. Milbemütsiinoksiimi farmakokineetiline struktuur muudab selle tundlike tõugude jaoks ohutumaks kui vanemad avermektiin{7}}klassi ravimid.

Parasiitide kõrvaldamise täielik jada

Molekulaarsete sündmuste mõistlik ahel viib ravimi võtmisest putuka surmani. Milbemütsiinoksiim imendub läbi seedesüsteemi, ringleb läbi vere ja jõuab parasiitide kudedesse kogustes, mis on GluCl kanali regulatsiooni toimimiseks liiga suured. Te ei saa kanaleid sulgeda. Närvirakk on täidetud kloriidiga. See hakkab hüperpolariseeruma. Tegevuspotentsiaal peatub. Lihased kaotavad oma kuju. Parasiit ei saa liikuda, toituda, paljuneda ega immuunsüsteemist eemalduda. Peremeesorganismi immuunsüsteem ja kehafunktsioonid-nagu soolestiku peristaltika, verevool ja hooldus-saavad seejärel parasiitidest lahti, kui nad ei saa oma tööd teha.

Miks sellest mehhanismist tuleneb laia{0}}spektriga tõhusus?

Milbemütsiinoksiimi pulber toimib paljude parasiitide puhul, ilma et oleks vaja iga tüübi jaoks erinevaid protsesse, kuna GluCl kanalite struktuur on paljudes selgrootute rühmades sama. Nematoodid, ämblikulaadsed (nagu lestad) ja putukavastsed (nagu kirbud) kasutavad kõik sama tüüpi kanaleid, kuigi nende kasutatavad konkreetsed kanali allüksused on erinevad. Ravimi molekulide kuju võimaldab neil nende erinevustega suhelda piisava afiinsusega, et avaldada parasiitidevastast toimet erinevate liikide vastsetele ja täiskasvanud staadiumidele. Kuna see võib töötada paljude erinevate ravimitega, on see kasulik ühend nii üksikute-ravimite kui ka kombineeritud toodete jaoks.

Milbemütsiini oksiimi pulberkahjustab parasiitide närvirakke täpselt ja hästi-tuntud viisil: see seostub püsivalt glutamaadi-sulguvate kloriidikanalitega, ujutades need üle kloriidioonidega, muutes närvimembraani negatiivselt laetuks ja peatades igasuguse närvide---kommunikatsiooni. Kuna imetajate närvisüsteemis pole sihtkanalit, siis parasiidid halvavad ja surevad, kuid imetajad, kelle peal nad elavad, on ohutud. See mehhanism on see, mis paneb ravimi töötama paljude parasiitide vastu ja miks see on ohutu koertele, kassidele ja tundlikele tõugudele.

Meie, Bloomtechz, müüme farmaatsia{0}}kvaliteediga milbemütsiinoksiimi pulbrit. Meie töötlemine on GMP-sertifikaadiga ja põhineb enam kui 12-aastasel orgaanilise sünteesi kogemusel. Meie tehasel on USA-FDA, EU-GMP, PMDA ja CFDA kinnitused, mis tähendab, et iga partii vastab kõige rangematele rahvusvahelistele standarditele. Aitame teid teie projektiga alates laborimastaabist kuni hulgitootmiseni, olenemata sellest, kas vajate API pulbrit, kohandatud -annusega tablette või OEM-preparaate. Meie teadus- ja arendustegevuse ning kvaliteedikontrolli meeskonnad on teie jaoks siin. Tõelise tarnijanamilbemütsiinoksiimi pulber, meil on kliente USA-s, Jaapanis, Saksamaal, Austraalias ja mujal. Võtke Bloomtechziga kohe ühendust, et näha, kuidas meie kvaliteet, täpsus ja töökindlus erinevad.

Saatke meile sõnum aadressilSales@bloomtechz.com.

1. Cully, DF, Vassilatis, DK, Liu, KK, Paress, PS, Van der Ploeg, LH, Schaeffer, JM ja Arena, JP (1994). Caenorhabditis elegansi avermektiin{17}}tundliku glutamaadi-suletud kloriidikanali kloonimine. Loodus, 371 (6499), 707–711.

2. Geary, TG, Sims, SM, Thomas, EM, Vanover, L., Davis, JP, Winterrowd, CA ja Thompson, DP (1993). Haemonchus contortus: ivermektiin{16}}indutseeritud neelu halvatus. Eksperimentaalne parasitoloogia, 77(1), 88–96.

3. Prichard, RK, Ménez, C. ja Lespine, A. (2012). Moksidektiin ja avermektiinid: sugulus, kuid mitte identiteet. International Journal for Parasitology: Drugs and Drug Resistance, 2, 134–153.

4. Wolstenholme, AJ ja Rogers, AT (2005). Glutamaadi{7}}sulguvad kloriidkanalid ja avermektiini/milbemütsiini anthelmintikumide toimeviis. Parasitology, 131 (lisa), S85–S95.

5. Campbell, WC (Toim.). (1989). Ivermektiin ja abamektiin. Springer-Verlag.

6. Lespine, A., Ménez, C., Bourguinat, C., & Prichard, RK (2012). P-glükoproteiinid ja muud multiravimiresistentsuse transporterid anthelmintikumide farmakoloogias: transpordist-sõltuva anthelmintikumiresistentsuse muutmise väljavaated. International Journal for Parasitology: Drugs and Drug Resistance, 2, 58–75.