Mis on 2,6-dihüdroksü-3-metüülpuriini ehitus ja omadused?
Tüüpiline puriini abimees ühendi retseptiga C6H6N4O2 on oksüpurinool või2,6-dihüdroksü-3-metüülpuriin. Selle subatomiline paranemine koordineerib 2. ja 6. positsioonis loodud puriinide naabruskonna hüdroksüülkimpe, mis on 3. positsioonis ühendatud metüülpakiga. Vastavalt üldisele vaatepunktile, nagu hüpoksantiin, nihkub oksipurinool täiendavate hüdroksüülrühmade olemasolu tõttu.
Oksipurinool on allopurinooli metaboliit, ravim, mida kasutatakse hüperurikeemia ja podagra raviks. Allopurinool läbib algoksüdatsiooni oksüpurinooli raamiks, mis vajadusel läbib täiendava oksüdatsiooni oksipurinooli saamiseks. See metaboolne rada annab ülevaate tööst, mida oksipurinool mängib allopurinooli farmakoloogilistes harjutustes.
Oksipurinool, allopurinooli metaboliit, suurendab ravimi toetavat toimet, eriti kusihappe hävitava taseme alandamisel sellistes tingimustes nagu podagra. Olulise sarnasuse tõttu hüpoksantiiniga suudab oksipurinool tõeliselt kontrollida ksantiini oksüdaasi tõukejõudu, mis on seotud uriini hävitava toimega. See leevendab hüperurikeemiaga seotud kõrvaltoimeid.
Kahtluse korral eeldab oksipurinool allopurinooli farmakoloogilise profiili põhiosa, mis iseloomustab selle olulisust podagra ja sellega seotud seisundite seostes, mida iseloomustab suurenenud kusikahjustuse tase.
Oksipurinoolil on paar ilmset omadust, mis suurendavad selle farmakoloogilist toimet ja tundlikkust selliste seisundite nagu podagra raviks:
Ksantiini oksüdaasi ennetamine: Oksipurinool on tõenäoliselt ksantiinoksüdaasi tõukejõu äärmine tülikas inhibiitor, takistades tõeliselt hüpoksantiini muutumist ksantiiniks ja veelgi enam kusiti hävitavaks. Oksipurinool vähendab kusi söövitavat taset organismis, takistades seda ensümaatilist tsüklit, vähendades seejärel hüperurikeemia ja podagra nähte ja kõrvaltoimeid.
Ehtsad omadused:2,6-dihüdroksü-3-metüülpuriinilmub toatemperatuuril valge pulbrina. Selle pehmenemispunkt on 288-290 kraadi, mis on mõnevõrra kõrge. Nende omaduste tagajärg on selle töökindlus ja lihtsus uimastiplaanides käsitlemisel.
UV-hooldus: Oksipurinoolil on kõige kõrgem UV-kiirgus 260 nm juures, seega saab selle tuvastamiseks ja hindamiseks kasutada põhjalikke strateegiaid.
Lahustuvus: Oksipurinooli võime lahustuda vees ja polaarsetes lahustites, nagu etanool, muudab selle heaks kandidaadiks kasutamiseks ravimites. Kuid see ei lahustu piisavalt mittepolaarsetes lahustites, nagu dietüüleeter.
pKa väärtused: oksipurinooli pKa potentsiaalne tõus, mida hinnati 7,4 ja 11,8, näitab selle ionisatsiooni plii ja protonatsiooni olekuid erinevates pH tingimustes, mis võivad mõjutada selle farmakokineetikat ja farmakodünaamikat.
Üldiselt võib oksipurinool konkureerida endogeensete substraatidega, et piirduda ksantiinoksüdaasiga, pidades silmas selle primaarseid elemente, näiteks hüdroksüüli kogunemisi ja lähedust puriinalustele. See osa koos selle füüsikaliste ja aineliste omadustega muudab oksipurinooli sobivaks kasutamiseks allopurinooli metaboolse alluvana podagra ja sellega seotud seisundite ravis, mida iseloomustab suurenenud kusi hävitav tase.
Kuidas oksipurinool allopurinoolist vormitakse?
Allopurinool, mida muidu nimetatakse Zyloprimiks, muudetakse kõigepealt oksüpurinooliks, enne kui see oksüdeeritakse täiendavalt oksipurinooliks. Siin on diagramm selle kohta, kuidas oksipurinool allopurinoolist moodustatakse:
1. Suukaudne allaneelamine: allopurinool siseneb suukaudsel manustamisel seedetraktist lahkumise järel voolustruktuuri.
2. Tehke teed oksüpurinoolile: maksas ja erinevates kudedes muudab ksantiinoksüdaas kiiresti allopurinooli oksüpurinooliks. See on üldiselt armastav metaboliit.
3. Edasine oksüdeerimine oksipurinooliks: oksüpurinool oksüdeeritakse pealegi viimaseks tugevaks metaboliidiks oksipurinooliks, mida enamasti nimetatakse2,6-dihüdroksü-3-metüülpuriin. See toimub hüdroksüülimise teel puriinitsükli 2 ja 6 punktis.
4. Valgupiirangud: Oksipurinool hoiab ära kusi söövitava toime paranemise, toimides võimsa ksantiinoksüdaasi inhibiitorina.2,6-dihüdroksü-3-metüülpuriinon ksantiinoksüdaasi suhtes üldiselt suurem kui oksüpurinool või allopurinool.
5. Eritumine: Nii oksüpurinool kui ka oksipurinool lahustuvad vees paremini kui allopurinool, seega erituvad need pissiga kiiremini. Oksipurinooli poolväärtusaeg on umbes 15 tundi.
Kokkuvõtteks võib öelda, et kui ksantiinoksüdaas oksüdeerib allopurinooli kaks korda järjest, tekitab see dünaamilise metaboliidi oksipurinooli. Hüdroksüülimisreaktsioonid toodavad põhimõtteliselt sarnase puriini selge, mis kontrollib ühemõtteliselt just seda valku, mis allopurinooli moodustab.
Mis on oksipurinooli biosünteesi rada?
Selle asemel, et organismis tavapäraselt biosünteesida, toodetakse oksüpurinooli ravimi allopurinooli metaboliidina. Biosünteesi rada on seotud kahe või kolme ensümaatilise vastusega:
1. Allopurinooli allaneelamine: allopurinooli kontrollitakse suu kaudu ja tarbitakse hajutavasse struktuuri.
2. Hüdroksüülimine: ksantiinoksüdaas hüdroksüleerib allopurinooli positsioonis 2, viies oksüpurinooli paigutuse.
3. Rõnga avanemine: oksüpurinooli pürasoolitsükli avanemisel tekib mõõdukas 4-hüdroksüpuriini ühend.
4. Metüülimine: 4-hüdroksüpuriini fookusesse 3. positsioonis lisatakse metüülpakk.
5. Edasine hüdroksüülimine:2,6-dihüdroksü-3-metüülpuriin, mida üldiselt nimetatakse oksipurinooliks, edastatakse siis, kui ksantiinoksüdaasi toimel lisatakse 6. positsioonis metüülitud tsentrile hüdroksüülpakk.
6. Ensüümide piiramine: Oksipurinool toimib püsiva ksantiinoksüdaasi inhibiitorina, takistades hüpoksantiini muutumist ksantiiniks ja kusiti hävitavat.
Hoolimata sellest, et oksüpurinooli ei biosünteesita otse, toodetakse seda allopurinooli abil keemilise katalüüsitud hüdroksüülimise ja metüülimise reaktsioonide käigus. Järgnev metaboliit toimib suure tõenäosusega ksantiinoksüdaasi tahke inhibiitorina, vähendades lõpuks uriini kohutavat taset kehas. See tsükkel näitab eelravimi muutumist endogeensete metaboolsete radade kaudu toimivaks inhibiitoriks.
Viited:
Day, RO, Miners, JO, Birkett, DJ, Whitehead, A., Naidoo, D., Hayes, J. ja Graham, GG (1988). Allopurinooli metabolism ja oksüpurinooli kontsentratsioon normaalsetel isikutel. British Journal of kliinilise farmakoloogia, 26(2), 235–242.
Elion, GB (1989). Puriini tee keemiaravini. Science (New York, NY), 244 (4900), 41–47.
Mandala, A., McKay, W., Ashby, D. ja Belcher, J. (2020). Allopurinool. [Värskendatud 2022. aasta 13. novembril]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 jaanuar. Saadaval alates:
Pacher, P., Nivorozhkin, A., & Szabó, C. (2006). Ksantiinoksüdaasi inhibiitorite terapeutiline toime: renessanss pool sajandit pärast allopurinooli avastamist. Farmakoloogilised ülevaated, 58(1), 87–114.
Niisiis, A. ja Thorens, B. (2010). Kusihappe transport ja haigused. The Journal of kliiniliste uuringute, 120(6), 1791–1799.