Epinefriinvesinikkloriidon valge kristalne pulber. Selle välimust saab hinnata selle värvi, kuju ja suuruse järgi. DL-ADRENALINE HYDROCHLORIDE'i välimus on tingitud sellistest teguritest nagu puhtus, valmistamis- ja säilitamisviis. Vees lahustuv, võib moodustada selge lahuse. See lahustub ka mõnes orgaanilises lahustis, nagu metanool ja kloroform. Selle lahustuvus on seotud temperatuuri ja pH väärtusega. Murdumisnäitaja on 1,57. Murdumisnäitaja on valguse kõrvalekaldumise määr, kui see liigub õhust materjali. Murdumisnäitaja mõõtmist saab kasutada ainete puhtuse ja struktuuri määramiseks. on oluline ühend, mida kasutatakse bioloogilistes, meditsiinilistes ja keemilistes uuringutes. Selle lõpptoote ravimit kasutatakse laialdaselt kardiovaskulaarsüsteemi haiguste ravis, astma ravis, lokaalanesteesias ja muudes ravimeetodites. Siiski tuleb märkida, et see toode on esmane keemiatoode ja seda kasutatakse ainult teadusuuringute eesmärgil.
Selles artiklis käsitletakse mitmeid DL-epinefriinvesinikkloriidi sünteetilisi meetodeid:
1. Noradrenaliinist adrenaliinist DL-epinefriinvesinikkloriidiks sünteesi meetod:
See sünteesimeetod peab algama noradrenaliinist ja vaheühendi (4-metoksüfenüülatsetoon) kaudu muudavad toidu lisaainete katalüüsil kaks reaktsiooni noradrenaliini adrenaliiniks. Seejärel allutatakse adrenaliin alküülimisele ja N-Boc deprotekteerimisele, kaitstes OH rühma, et saada DL-adrenaliinvesinikkloriid.
1.1. Noradrenaliini süntees adrenaliiniks:
Noradrenaliin on oluline neurotransmitter ja selle sünteesitee inimkehas toimub peamiselt dopamiini-hüdroksülaasi toimel, mis katalüüsib dopamiini muundumist. Dopamiini-hüdroksülaasi vase ioonid mängivad selles reaktsioonis olulist katalüütilist rolli. Selle reaktsiooni käigus oksüdeeritakse dopamiin karboksülaasi katalüüsil dopaiinhappeks ja seejärel dopamiin-hüdroksülaasi katalüüsil noradrenaliiniks.
Noradrenaliini struktuur on väga sarnane adrenaliini omaga, välja arvatud see, et molekulaarstruktuuris on ekstra hüdroksüülrühm. Seetõttu saab noradrenaliini baasil Adrenaliini saada ainult vesinikuaatomite oksüdeerimisel hüdroksüülrühmadeks ensümaatiliste reaktsioonide kaudu.
1.2. Adrenaliini süntees DL-epinefriinvesinikkloriidiks
Adrenaliin on olulise farmakoloogilise toimega ühend, mistõttu on seda laialdaselt kasutatud kaasaegses meditsiinis. Adrenaliini mõlemad kiraalsed keskused on aga asümmeetrilised, seega on sellel kaks isomeeri, nimelt vasaku- ja paremakäeline. Lisaks on nende kahe isomeeri farmakoloogiline toime üsna erinev. Seetõttu tuleb Adrenaliini valmistamisel pöörata erilist tähelepanu kiraalse selektiivsuse kontrollimisele.
DL-epinefriinvesinikkloriidi sünteesietapid on järgmised:
(1) Adrenaliini oksüdeerimine DL-epinefriiniks oksüdeeriva ainena N-hüdroksüsuktsiinimiidiga:
Selle protsessi käigus lisati DL-epinefriin esmalt atsetoonis lahustatud N-hüdroksüsuktsiinimiidile, segati aeglaselt ja kuumutati lisamise ajal 62-64 kraadini ning reaktsioonitingimusi säilitati 4 tundi. Pärast reaktsiooni lõppemist jahutati reaktsioonilahus toatemperatuurini, tekkinud aminohape filtriti välja ja tekkinud DL-epinefriinvesinikkloriid eraldati reaktsioonilahusest kontsentreeritud HCl-ga.
(2) DL-epinefriinvesinikkloriidi puhastamine:
Veevaba vesinikkloriidhappe ja etanooli segalahuse lisamisega reaktsioonisaadusele puhastatakse DL-adrenaliinvesinikkloriid, et saada DL-adrenaliinvesinikkloriidi kristallid.
Kokkuvõttes jaguneb epinefriinvesinikkloriidi süntees põhimõtteliselt kaheks etapiks, millest esimene on noradrenaliini oksüdeerimine adrenaliiniks ja seejärel adrenaliini oksüdeerimine DL-epinefriinvesinikkloriidiks. Kõrge puhtusastmega DL-epinefriinvesinikkloriidi saamiseks on vaja mitut eraldamise ja puhastamise etappi.
2. Pürokatehool on tooraine sünteetiline meetod:
Carandizi süntees on levinud meetod DL-epinefriinvesinikkloriidi valmistamiseks, kasutades lähteainena pürokatehooli. Meetodi etapid on järgmised: pürokatehooli hüdrolüüsimine FeCl3-ga hüdrokinooniks ning seejärel hüdrokinooni ja glüoksüülhappe kondensatsioonireaktsiooni läbiviimine DL-adrenaliinketaali saamiseks. Ketaal redutseeritakse DL-epinefriiniks ja hapestatakse seejärel HCl-ga, et sünteesida DL-epinefriinvesinikkloriid.
Osa 1: Pürokatehooli süntees
1. etapp: resortsinooli oksüdeerimine bensokinooniks
Kolme kaelaga kolbi lisati 1000 ml vett ja seejärel 0,05 mol CuSO4. Lisage segades aeglaselt 1 mol NaOH-d pH väärtuseni 8. Järgmisena lisati kolbi 0,25 mol resortsinooli ja segati ning kuumutati seejärel 80 kraadini. Lisage 3 korda partiidena 0,05 mol CuSO4 ning jätkake kuumutamist ja segamist. Reaktsiooni käigus täheldati kollakaspruuni helbeid sadet. Kui reaktsioon oli lõppenud, tahke aine filtriti ja pesti, seejärel kuivatati ja pulbristati pulbriks.
2. etapp: bensokinooni redutseerimine pürokatehooliks
Kolme kaelaga kolbi lisati 1000 ml vett, seejärel 0,5 mol NaBH4 ja lahust segati 30 minutit. Segades lisati aeglaselt 0,25 mol bensokinooni. Lisamise edenedes täheldati muutusi reaktsiooni kineetikas ja värvis. Kui reaktsioonilahus näitas selgelt pruunikaspunast värvi, reguleeriti pH väärtus 1 mol HCl-ga väärtusele 4-5. Seejärel produkt filtritakse ja pestakse ning pürokatehooli saamiseks kuivatatakse.
Osa 2: Epinefriinvesinikkloriidi süntees
1. samm: muutke pürokatehool 3,4-dihüdroksüfenüületanooliks
Reaktsioonis kasutati Cannizzaro reaktsiooni. Lahustage arvutatud kogus pürokatehooli 500 ml vees, lisage aeglaselt 1,2 mol formaldehüüdi ja lõpuks lisage 1 mol NaOH. Sega ja kuumuta 90 kraadini ning jälgi proovi värvimuutust. Pärast reaktsiooni lõppemist reagent jahutati ja filtriti ning seejärel viidi lahuse pH väärtuseni 6-7. Seejärel kristallige ümber etanoolis, et saada 3,4-dihüdroksüfenüületanool.
2. samm: muutke 3,4-dihüdroksüfenüületanool epinefriinvesinikkloriidiks
Esmalt lahustage 1 mol 3,4-dihüdroksüfenüületanooli 1000 ml vees ja seejärel lisage sobiv kogus NaOH-d, et muuta see aluseliseks. Kuumutage see 60 kraadini ja segage, seejärel lisage aeglaselt sobiv kogus I2 ja jälgige reaktsioonilahuse värvimuutust reaktsiooni ajal. Kui reaktsioon on lõppenud, kuumutatakse see 90 kraadini ja happesuse (pH≈4) reguleerimiseks lisatakse HCl, seejärel kristallitakse ümber etanooliga, et saada epinefriinvesinikkloriid.
Praeguseks oleme edukalt valmistanud epinefriinvesinikkloriidi. Puhastamine, selle füüsikaliste ja keemiliste omaduste määramine ja võrdlemine teadaoleva epinefriinvesinikkloriidiga võib tagada valmistatud ravimi kvaliteedi vastavuse nõuetele.
3. 2,5-Dihüdroksübensoehappe ester on tooraine sünteesimeetod:
Süntees algab 2,5-dihüdroksübensoaadiga ja esterdab selle Ac2O-ga. Seejärel muundatakse see DL-epinefriinvesinikkloriidiks mitme etapi kaudu, sealhulgas hüdroksüalküülimine, kaitse eemaldamine, tautomerisatsioon, glutamiinimine jne. Sellel meetodil on teatav saagis ja puhtus.
Epinefriinvesinikkloriidi 2,5-dihüdroksübensoaadi valmistamismeetodi võib üldiselt jagada järgmisteks etappideks:
3. 1. Esterdage 2,5-dihüdroksübensoehape HCl-ga, et saada 2,5-dihüdroksübensoehappe oksükloriid.
3. 2. 2,5-dihüdroksübensoehappe hüdroksükloriidi reaktsioon CDI-ga (1,1'-karbonüüldiimidasool) THF-s moodustab CDI-ga aktiveeritud vaheühendi.
3. 3. Andke epinefriin reageerida CDI vaheühendiga THF-s, et tekitada 2,5-dihüdroksübensoaat.
3. 4. 2,5-dihüdroksübensoaadi puhastamise võib läbi viia ümberkristallimise või kolonnkromatograafia abil.
Tuleb märkida, et keemiliste reaktiivide valik, töötingimuste kontroll ja muud üksikasjad mõjutavad reaktsiooni selektiivsust ja saagist ning epinefriinvesinikkloriidi 2,5-dihüdroksübensoaadi valmistamist tuleb hoolikalt käsitseda, et tagavad saagise ja sünteesi efektiivsuse. Samas on keemiliste reaktiividega seotud reaktsioonioperatsioonil teatud riskid ja see tuleb läbi viia professionaalses laboris ning pöörata tähelepanu vajalikele ohutusmeetmetele.
4. D, L-fenüülalaniin on tooraine sünteetiline meetod:
See lähenemisviis põhineb D,L-fenüülalaniini jääkide mugavuse tuvastamisel Fourier' teisenduse infrapunaspektroskoopia ja muude struktuuri iseloomustamise meetoditega. Näiteks esmalt D,L-fenüülalaniini esterdamisel vastavaks metüülestriks ning seejärel redutseerimis- ja hüdroksüülimisreaktsioonide seeria kaudu muundatakse 6-hüdroksüadrenaliin DL-adrenaliini struktuuriks. Selle meetodi eelisteks on kõrge saagis ja kõrge puhtusaste.
Üldiselt on DL-epinefriinvesinikkloriid väga oluline ühend, mida kasutatakse laialdaselt biomeditsiini-, farmaatsia- ja keemiauuringutes. Mitmed ülalloetletud sünteetilised meetodid on praegu kõik tavameetodid. Konkreetse meetodi valimisel tuleb arvesse võtta selliseid tegureid nagu kulude teostatavus, saagikus, kuluv aeg ja tuvastamismeetodid.