IsokinoliinSellel on palju huvitavaid keemilisi omadusi, millest kõige iseloomulikum on see, et see suudab läbi viia mitut tüüpi reaktsioone. Isokinoliini saab ka oksüdeerida kinolinaaniks või redutseerida 1- või 2-metüülkinoliiniks. Isokinoliin on samuti kergelt aluseline ja ainult nõrgalt happeline. Looduslikud tooted on alkaloidide klass, mida leidub laialdaselt taimedes ja loomades. Neil on üldiselt hea farmakoloogiline toime, sealhulgas rahustav, valuvaigistav, kasvajavastane, viirusevastane ja antibakteriaalne toime. Tüüpilisteks näideteks on morfiin, fenotiasiinid, kinoliinid jms. Looduslike toodete farmakoloogilise aktiivsuse tõttu on isokinoliiniühendid saanud ravimite väljatöötamise ja sünteesi oluliseks aluseks. Näiteks lidokaiin on kirurgias kasutatav lokaalanesteetikum ja selle süntees hõlmab isokinoliiniühendite muundamist. Amoksitsilliin on bakteriaalsete infektsioonide raviks kasutatav antibiootikum, mille peamine eelkäija on samuti isokinoliin. Üldiselt on isokinoliin üks olulisi orgaanilisi ühendeid, mida kasutatakse laialdaselt loodustoodetes, farmaatsia sünteesis ja orgaanilises keemias. Isokinoliini uurimine ei saa mitte ainult põhjalikult uurida selle ainulaadseid keemilisi omadusi, vaid eeldab ka kasulikku kasutusväärtust.
Isokinoliin on laialdaselt kasutatav aromaatne ühend, millel on oluline väärtus meditsiinis ja materjalide kasutamisel. Seetõttu on selle sünteetiline meetod pälvinud palju tähelepanu. Selles artiklis käsitletakse kõiki isokinoliini sünteesimeetodeid, sealhulgas Pictet-Spengleri sünteesi, Bischleri-Napieralski sünteesi, Gattermann-Skita sünteesi, Pd-katalüüsitud CH funktsionaliseerimist jne.
1. Pictet-Spengleri süntees
Isokinoliin on oluline lämmastikku sisaldav heterotsükliline ühend, millel on lai valik bioloogilisi toimeid ja farmakoloogilisi toimeid. Pictet-Spengleri süntees on isokinoliini sünteesimiseks tavaliselt kasutatav meetod.
Pictet-Spengleri sünteesimeetodi etapid:
1. Amiidühendite süntees. Aromaatsed amiinid ja happeanhüdriidid kondenseeritakse reaktsioonilahustis amiidühendite saamiseks. Reaktsiooni võib läbi viia toatemperatuuril ja katalüsaatoriks võib olla DCC (1,3-ditsükloheksüülkarbodiimiid) või EEDQ (N-aminobutoksütsüano) jne.
2. Aromaatsete tsüklopropanoonide süntees. Sünteesitud amiidühend pannakse aluselistes tingimustes reageerima teise aromaatse amiiniga, et saada aromaatne tsükloatsetooni vaheühend. Üldkatalüsaatorid hõlmavad subleeliselisi oksüdante, nagu CuCl2, või metallialuseid, nagu NaH.
3. Sihtprodukti genereerimine valguse protoneerimise ja tsükliseerimise teel. Esiteks protoneeritakse tekkinud aromaatne tsüklopropanooni vaheühend nõrgalt happelistes tingimustes ja seejärel viiakse läbi isokinoliini saaduse saamiseks tsükliseerimisreaktsioon. Reaktsiooni käigus võib vabaneda veemolekul ja tsüklistamise tingimustes võib kasutada happeid, nagu HCl, või redutseerivaid aineid nagu pürofosforhape.
Reaktsioonimehhanism:
Pictet-Spengleri sünteesi reaktsioonimehhanismi võib jagada kaheks põhietapiks. Esimeses etapis kondenseeritakse aromaatne amiin ja happeanhüdriid reaktsioonilahustis, et moodustada amiidühend. Selle kondensatsioonireaktsiooni mehhanismiks peetakse nukleofiilset liitumis-eliminatsiooni reaktsiooni. Selles mehhanismis toimib lämmastiku heteroaatomil asuv üksik elektronpaar nukleofiilse rünnakuna anhüdriidi hüdroksüülitaolisele rühmale, mille käigus kantakse karbonüülrühm üle lämmastikule, moodustades vahepealse amiidi ja vabastades sipelghapet, mis toimib äädikhappe anhüdriidi teine osa.
Teine etapp, aromaatse tsüklopropanooni vaheühendi moodustamine, toimub kahe erineva molekuli lihtsa kombineerimise teel, millele järgneb dekarboksüülimine. Selles mehhanismis toimib esimeses molekulis olev amiin nukleofiilina, et rünnata ketoonis olevat karbeensüsinikku, saades vaheühendi A, mida saab olenevalt tingimustest eemaldada. Vaheühend A allutatakse seejärel happe või redutseeriva aine toimele, et saada isokinoliiniprodukt.
Kokkuvõtteks võib öelda, et Pictet-Spengleri sünteesimeetod on oluline keemilise sünteesi meetod, mis suudab isokinoliini tõhusalt sünteesida. Selle etapid on lihtsad, reaktsioonitingimused on kerged, kergesti kontrollitavad ja saadud toode on kõrge puhtusastmega, mistõttu seda kasutatakse laialdaselt orgaanilise sünteesi valdkonnas.
2. Bischler-Napieralski süntees
Bischler-Napieralski süntees on isokinoliiniühendite sünteesimise meetod, mille käigus kasutatakse lähteainetena amiide ja muudetakse need tsükliseerimise ja dehüdratsiooni teel sihtühenditeks. Sünteesimeetodi leiutasid esmakordselt 1893. aastal Bischler ja Napieralski ning seda on laialdaselt kasutatud taimede ja sünteetiliste narkootikumide valmistamisel.
Reaktsioonimehhanism:
Bischleri-Napieralski reaktsioon koosneb happega katalüüsitud tsükliseerimisetapist ja alusega katalüüsitud dehüdratsioonietapist. Reaktsioonimehhanismi saab kokku võtta järgmiste sammudega:
(1) Amiidi molekul protoneeritakse happelise katalüsaatori toimel, et saada vaheühend, mis on orgaaniline katioon, milles lämmastiku aatom on positiivselt laetud. See etapp nõuab piisavalt tugevat happelist katalüsaatorit, näiteks vesinikkloriidhapet või raudkloriidi.
(2) Vaheühendi N-aatomi ja külgneva C-aatomi vahel toimub elektrofiilne rünnak, mille tulemusena tekib viieliikmeline tsüklivaheühend. See etapp saavutatakse molekulisisese nukleofiilse asendusega. Rühma π-elektronid liiguvad viieliikmelise tsükli C-aatomini, et arendada välja uus CC-side ja viieliikmelise tsükli keskel olev C-aatom on positiivselt laetud.
(3) Viieliikmelise tsükli vaheühend deprotoneeritakse, et saada kuueliikmeline tsükli vaheühend. See etapp nõuab deprotoonimisreaktsiooni soodustamiseks tavaliselt teatud temperatuuri ja aega.
(4) Alküülasendatud kuueliikmelise tsükli vaheühend läbib aluse abil hõlbustatud dehüdratatsioonireaktsiooni, mille tulemusena moodustub isokinoliini lõpptoode ja vabaneb samal ajal veemolekulid.
Üldiselt on isokinoliini sünteesimeetodeid palju ja erinevate reaktsioonitingimuste jaoks sobivad erinevad meetodid. Neid meetodeid saab kohandada ja valida vastavalt tegelikele vajadustele.