Metoksüpolüetüleenglükool(MPEG) peetakse laialdaselt erinevate rakendustega ohutuks ühendiks. Teatud tüüpi polümeeri kasutatakse laialdaselt sellistes ettevõtetes nagu toit, iluhooldustooted, ravimid ja muud. MPEG on tuntud oma mittetoksilise olemuse poolest ja sellel on madal ärrituspotentsiaal, mistõttu sobib see lisada erinevatesse isikliku hügieeni ja kosmeetikatoodetesse. Lisaks kasutatakse seda ka toiduainetes ja ravimites.
Selle ohutu kasutamise tagamiseks on oluline järgida soovitatud kontsentratsiooni piirnorme ja järgida regulatiivseid juhiseid. Nõuetekohaste käsitsemis- ja kasutusprotokollide järgimine on ohutu töökeskkonna säilitamiseks ülioluline. Samuti on soovitatav läbi viia põhjalik riskianalüüs, et leevendada MPEG-i või mõne muu keemilise ühendi kasutamisega seotud võimalikke ohte. Üldiselt saab MPEG-d vastutustundlikul ja ohutusjuhistele vastaval kasutamisel tõhusalt ja ohutult kasutada erinevates rakendustes.
Kuidas hinnatakse metoksüpolüetüleenglükooli toksilisust?
Ohutus ja toksilisusmetoksüpolüetüleenglükool(mPEG) hinnatakse mitmesuguste testide ja meetmete abil:
Loomkatsed – ägedat ja kroonilist mPEG-ga kokkupuudet testitakse närilistel, koertel ja mõnikord ka primaatidel, et otsida toksilisuse märke. Hinnatakse mõju organitele, kudedele, kehakaalule, toidutarbimisele ja muule.
Tsütotoksilisus – rakukultuure eksponeeritakse erineva mPEG kontsentratsiooniga, et määrata tase, mis põhjustab 50% rakusurma (IC50). See määrab kindlaks ohutud annustamisvahemikud.
Immunogeensus – immuunvastuse vallandamise potentsiaali testitakse, otsides loommudelites antikehade teket. Soovitav on immunogeensuse puudumine.
Farmakokineetika – pärast mPEG manustamist mõõdetakse imendumist, jaotumist, metabolismi ja eritumist. Need andmed aitavad määrata sobivaid annuseid ja riskitegureid.
Kantserogeensus ja genotoksilisus – võimalike vähktõbe põhjustavate mutatsioonide või DNA kahjustuste testid nii lühi- kui ka pikaajalisest kokkupuutest mPEG-ga.
Kordusannuse uuringud – kroonilise mPEG-ga kokkupuute mõjude hindamiseks antakse pikema perioodi jooksul mitu järjepidevat annust.
Laguproduktid – mPEG-i lagunemisel saadud ühendeid hinnatakse ohutust.
Kombineeritud tooted – kui mPEG on osa koostisest koos teiste koostisosadega, hinnatakse nende koostoimeid. Hinnates mPEG-i selle laia hulga testidega, saavad teadlased põhjalikult iseloomustada selle toksilisuse profiili, et tuvastada kõik riskid ja seada ohutuspiirid.
Kas metoksüpolüetüleenglükool bioakumuleerub organismis?
ei,metoksüpolüetüleenglükool(mPEG) ei akumuleeru organismis oluliselt oma keemiliste ja farmakokineetiliste omaduste tõttu:
1.Kõrge lahustuvus vees – mPEG on vees hästi lahustuv, mis takistab ladestumist rasvkudedes. Bioakumuleeruvad ühendid on üldiselt rasvlahustuvad.
2. Molekulmass – madala molekulmassiga mPEG-id, mis on alla 20,000 Da, eemaldatakse neerude kaudu, mitte ei kogune.
3.Ainevahetus – mPEG ei metaboliseeru ulatuslikult ja laguneb teisteks ühenditeks. See jääb eritumisel keemiliselt puutumatuks.
4. Eritumine – mPEG-d erituvad peamiselt muutumatul kujul uriiniga, eritumise poolväärtusaeg on ligikaudu 24 tundi või vähem. See hoiab ära keha kinnipidamise.
5. Madal valkudega seondumine – mPEG seondub veres ja kudedes minimaalselt valkudega. See ei eraldu valkudele.
6. Annustamine – mPEG oluliseks bioakumulatsiooniks, mida terapeutiliselt ei toimu, on vaja kroonilisi suuri annuseid kuude või aastate jooksul.
Kuigi pärast liiga suurte korduvate annuste manustamist võib ilmneda väike kogunemine naha- ja luumaatriksissemetoksüpolüetüleenglükool(mPEG), on oluline märkida, et see probleem tekib äärmuslikes tingimustes. Tavalistes farmakoloogilistes annustes ei ole mPEG kliiniliselt mõjutanud kogunemist organismis. Uuringud on näidanud, et mPEG imendub ja eritub organismist normaalsete ainevahetusprotsesside kaudu. Seetõttu peetakse mPEG-i sobivates annustes kasutamisel ohutuks mitmesugustes rakendustes sellistes tööstusharudes nagu farmaatsia-, kosmeetika- ja toiduainetööstus. MPEG-i ohutu kasutamise tagamiseks neis tööstusharudes on ülioluline järgida soovitatud annuseid ja järgida regulatiivseid juhiseid.
Milline on FDA metoksüpolüetüleenglükooli ohutuse hinnang?
USA Toidu- ja Ravimiamet (FDA) peab praeguste andmete põhjal metoksüpolüetüleenglükooli (mPEG) üldiselt ohutuks kasutamiseks farmaatsia- ja meditsiinirakendustes:
(1) GRAS-i klassifikatsioon – mPEG-id on üldiselt tunnistatud ohutuks (GRAS) kasutamiseks toiduainetes kuni 1 g päevas.
(2) Heakskiidetud ravimvormid – FDA on heaks kiitnud üle 20 mPEG-i sisaldava süste- ja suukaudse ravimvormi, mis näitab vastuvõetavaid toksilisuse profiile.
(3) Kliiniline kogemus – aastakümnete pikkune kliiniline kasutamine ja testimine ei ole avastanud olulisi ohutusprobleeme mPEG-idega paljudes molekulmassides.
(4)Piiratud metabolism – mPEG ei lagune ulatuslikult metaboliitideks, mis vähendab toksiliste derivaatide riski.
(5) Eritumine – mPEG-d eemaldatakse organismist kiiresti uriiniga, ilma et neid aja jooksul koguneks.
(6) Madal toksilisus – loomkatsed näitavad minimaalset süsteemset toksilisust, neurotoksilisust ja immunogeensuse riske mPEG-idega.
(7) Biosobivus – mPEG-idel on väga madal interaktsioon ja häired bioloogiliste komponentidega.
See tähendab, et selle turvalisusega tuleb arvestadametoksüpolüetüleenglükool(mPEG) võib nihutada seda ühendit sisaldavate üksuste erinevate definitsioonide vahel. Seetõttu soovitab FDA, et iga konkreetne mPEG-i sisaldav üksus läbiks oma turvaprofiili kinnitamiseks individuaalse testimise. Selle põhjuseks on tüki eeldatavad variatsioonid ja mPEG-üksuste üksikasjad.
Lisaks võivad kaitsemeetmed olla olulised neeruinfektsiooniga inimestele, kuna nad ei suuda mPEG-i oma kehast nõuetekohaselt eemaldada. Sellistel juhtudel võib tõenäoliste ohtude leevendamiseks eeldada hoolikat jälgimist ja mõõtmiste muutmist.
Sellest hoolimata on mPEG-id erinevates rakendustes tavaliselt näidanud turvalisuse ajalugu. Kui mPEG-i kasutatakse õigesti ja järgides soovitatud reegleid, võib seda pidada ohutuks kasutamiseks. Nagu iga ühendi puhul, on oluline järgida halduseeskirju ja rääkida arstiabi ekspertidega, et saada kohandatud nõu ja soovitusi.
Viited:
Agency, PMH, 1990. Polüetüleenglükoolide kasutamine ravimites.
Fishburn, CS, 2013. PEGüülimise farmakoloogia: PD ja PK tasakaalustamine uudsete ravimite loomiseks. Journal of Farmaatsiateadused, 102(10), lk.{3}}.
Harris, JM, Chess, RB, 2003. Pegüleerimise mõju ravimitele. Nat. Rev. Drug Discov. 2, 214–221.
Jevševar, S., Kunstelj, M., Porekar, VG, 2010. Terapeutiliste valkude PEGylation. Biotehnoloogia. J. 5, 113–128.
Turecek, PL, Bossard, MJ, Schoetens, F., Ivens, IA, 2016. Biofarmaatsiatoodete PEGüleerimine: heakskiidetud ravimite keemia ja mittekliinilise ohutusteabe ülevaade. J. Pharm. Sci. 105, 460–475.
Van Brunt, J., 2001. Mõnikord muudavad modifikatsioonid ühendi omadusi paremaks – PEGüleerimine muudab jaotumist, tugevust ja immunogeensust. Signaalid Mag.