Kamptotetsiin, mida nimetatakse CPT-ks, on looduslik toode ja selle keemiline struktuur sisaldab hapnikku sisaldavat aromaatset tsüklit ja hüdrofiilset monotsüklilist tetraasiini bensofuraani ringi. CPT on olulise bioloogilise aktiivsusega ühend. On leitud, et sellel on märkimisväärne vähivastane toime ja see on väga oluline vähivastane ravim. CPT looduslikke allikaid on aga väga vähe ja see, kas CPT-d on võimalik saada keemilise sünteesi teel ilma looduslikke allikaid piiramata, on teadlaste jaoks alati olnud kuum probleem. Selles artiklis kirjeldatakse süstemaatiliselt kõiki praegusi CPT sünteesimeetodeid.
1. Loodusliku allika süntees:
CPT eraldati esmakordselt kaubanduslikust lõunapoolsest sõnajalast Camptotheca acuminata. Selle taime CPT-sisaldus on väga madal, seega on looduslikud allikad äärmiselt piiratud. Lisaks on CPT-d sisaldavaid organisme leidnud ka teised taimed ja mikroobid, kuid haruldasemates ja väiksemates kogustes.
2. Sünteesige CPT eraldi:
Looduslikest allikatest pärit CPT väga piiratud pakkumise tõttu on teadlased uurinud erinevaid meetodeid CPT kunstlikuks valmistamiseks.
(1) Gilberti süntees
1966. aastal kirjeldas Gilbert esimest korda CPT sünteesimeetodit p-metoksüfenetüülamiini reageerimisel ketohappe või selle estriga läbi tsükli sulgemise reaktsiooni. See reaktsioon annab vaheühendi nimega 2-(2-metoksüetoksü)etüülisoksasool (EAO), mida saab kondenseerida, moodustades CPT.
(2) Fukuyama süntees
1996. aastal pakkus Fukuyama välja uue sünteetilise meetodi CPT valmistamiseks, kasutades reagentidena tugevat elektrofiilset fluoriidioonreagenti ja diantrooni derivaati. Reaktsiooni varases staadiumis eemaldatakse primaarne amiini kaitserühm lagunemise teel, et tekitada terminaalse küllastumata sideme enool, indutseerides seeläbi CPT-d polütsüklilise süsteemi sünteesi saamiseks.
(3) Mannichi süntees
2002. aastal sünteesisid Kuehne ja Hofheinz^ Mannichi reaktsiooniga CPT, mis kasutab reagentidena katehhooli ja diarüülketooni ja formaldehüüdi ning hapet katalüsaatorina.
(4) Moura-Lettsi süntees
2015. aastal valmistas Moura-Letts Mannichi ja Diels-Alderi reaktsiooni CPT, kasutades piperidiinatsetaatvesinikkloriidi ja teisi reagente.
3. Poolsünteetiline CPT:
Poolsünteetiline CPT kasutab lähteainetena CPT derivaate ja läbib potentsiaalselt aktiivsete CPT derivaatide saamiseks erinevaid keemilisi transformatsioone. Poolsünteetilisel CPT-l on palju varieerimisvõimalusi ja see on orgaanilises sünteesis sageli kasutatav meetod.
(1) Topotekaan ja irinotekaan
Poolsünteetilistest CPT-dest on kõige tuntumad topotekaan ja irinotekaan. Need kaks ühendit on veelgi vastuolus, et tekitada derivaat SN-38, millel on potentsiaalne toime vähiravis. Need ühendid tekitavad 2'-hüdroksüetüül- ja 10-atsüülrühmade erinevate asenduste kaudu erinevaid molekulaarstruktuure. Meditsiinilises ravis on topotekaan ja irinotekaan osutunud tõhusateks ravimiteks munasarjavähi ja kolorektaalse vähi ravis.
(2) 4 -hüdroksü-CPT
4 -Hüdroksü-CPT on poolsünteetilisel meetodil sünteesitud CPT. CPT esimene modifikatsioon on hüdroksüülrühma lisamine positsioonile 4-. Sellel ühendil on madalam toksilisus, seda on lihtsam käsitseda ja seda on kergem kristalliseeruda madalatel kontsentratsioonidel.
(3) 10-(N,N-dimetüülamino) CPT
1969. aastal teatasid Chen ja veel kaks uurimisrühma küllastunud CPT derivaadist 10-(N,N-dimetüülamino)CPT. Derivaadil on suurem lahustuvus vees ja suurem biosaadavus ning parem terapeutiline toime võrreldes CPT-ga.
4. Muud sünteesimeetodid:
CPT sünteesimiseks on veel mõned meetodid, näiteks: Kuehne süntees (alates Regina Kuehne ja Hiller), Friedländeri süntees (esmakordselt teatas Hans Friedländer), lineaarne süntees ja mõned teised. Kuna need meetodid ei ole piisavalt spetsiifilised, siis me neid ei kirjelda.
Kokkuvõttes on kõik praegused CPT sünteetilised meetodid süstemaatiliselt kokku võetud ning toodud nende eelised ja puudused. Kuigi looduslikest allikatest pärit CPT tarnimine on piiratud, saab erinevate keemiliste meetodite abil sünteesida suurel hulgal CPT derivaate, mis eeldatavasti pakub paremaid võimalusi vähivastaseks raviks.
Kamptotetsiin on spetsiaalne toksiin-alkaloid, millel on lai valik kasvajavastaseid farmakoloogilisi toimeid, eriti maksavähi, maovähi, kopsuvähi, munasarjavähi, leukeemia ja muude aspektide korral. Selle kasvajavastane mehhanism seisneb peamiselt topoisomeraas I (Top1) aktiivsuse pärssimises, nii et kasvajarakkude DNA-d ei saa replitseerida, mille tulemuseks on kasvajarakkude surm.
Lisaks on kamptotetsiinil ka immunomoduleeriv toime, mis võib reguleerida immuunrakkude nagu T- ja B-lümfotsüütide ning makrofaagide funktsioone ning tugevdada organismi immuunsust.