Mis on pasireotiidi näidustus?

Pasireotiid on uudne somatostatiini analoog, mis on endokrinoloogia valdkonnas pälvinud märkimisväärset tähelepanu oma ainulaadsete farmakoloogiliste omaduste ja potentsiaalsete terapeutiliste rakenduste tõttu. Sünteetilise tsükloheksapeptiidina avaldab pasireotiid oma toimet, seondudes somatostatiini retseptoritega (SSTR) ja aktiveerides neid erinevates kudedes kogu kehas. See ajaveebi postitus uurib toote peamisi näidustusi, keskendudes selle kasutamisele Cushingi tõve, akromegaalia ja neuroendokriinsete kasvajate ravis.

Adrenokortikotroopset kemikaali (ACTH) kiirgav hüpofüüsi adenoom põhjustab Cushingi tõve korral ülemäärase kortisooli emissiooni, mis on haruldane endokriinne probleem. Suurenenud kortisoolitasemest tulenevad paljud kõrvaltoimed, näiteks kaalutõus, väsimus, lihaspuudulikkus, hüpertensioon ja ainevahetushäired. See on osutunud paljutõotavaks võimaluseks Cushingi tõve ravis, eriti patsientide jaoks, kes on ebaõnnestunud või kes ei ole ravikõlblikud.

Toote otstarbekust Cushingi tõve korral on näidanud paar kliinilist alust. III faasi pöördelises uuringus ületas see platseebot, vähendades oluliselt uriinivaba kortisooli (UFC) taset, mis on haiguse aktiivsuse oluline näitaja. Ülevaatamisele jäi meelde 162 patsienti, kellel oli püsiv või korduv Cushingi haigus pärast meditsiinilist protseduuri või veel üks patsient, kellele meditsiinilist protseduuri ei soovitatud. Iga patsient sai kas 600 mg või 900 mg pasireotiidi kaks korda päevas või platseebot. Poole aastaga saavutas 15% Pasireotiidi 600 ug kimbu ja 26% 900 ug pakendi patsientidest UFC normaliseerumise, mis eristus võltsravi kimbu 0% hulgast.

Pasireotiidi pikaajaline efektiivsus ja ohutus Cushingi tõve korral on olnud laiendusuuringute objektiks. III faasi uuringu 5-aastases järeluuringus saavutas 35% Pasireotiidiga ravitud patsientidest püsiva UFC normaliseerumise, kusjuures keskmine aeg UFC esimese normaliseerumiseni oli 5,5 kuud. Fookus näitas ka olulist paranemist Cushingi tõve kliinilistes nähtudes ja sümptomites, nagu kaalulangus, madalam vererõhk ja suurenenud isiklik rahulolu.

Toode võib oluliselt mõjutada Cushingi haigusega seotud metaboolseid ja kardiovaskulaarseid takerdusi, hoolimata selle vahetutest mõjudest kortisooli eritumisele. Kortisooli ülevool võib õhutada insuliiniresistentsust, düslipideemiat ja pikendada kardiovaskulaarset panust. Normaliseerides kortisooli taset, võib see aidata kaasa glükoosi assimilatsioonile, lipiidide profiilidele ja südame-veresoonkonna heaolule Cushingi tõvega patsientidel.

Arvatakse, et toote suur kiindumus somatostatiini retseptori alatüübi 5 (SSTR5) vastu, mis on erandlikult edastatud ACTH-d tühjenevate hüpofüüsi adenoomide korral, on komponent, mille tõttu see on Cushingi haiguse korral võimas. See pakub spetsiifilist lähenemisviisi selle keerulise seisundi haldamiseks, keskendudes konkreetselt SSTR5-le, millel on võime tugevalt summutada ACTH emissiooni ja standardida kortisooli taset.

Peaasi on märkida, et kuigi see on Cushingi saastumise puhul tugev raviotsus, ei pruugi see kõigile patsientidele sobida. Pasireotiidiga seotud kõige laiemalt tajutav viivitatud tagajärg on hüperglükeemia, mis ilmneb selle inhibeeriva toime tõttu insuliini vabanemisele. Ravi ajal võib osutuda vajalikuks hoolikas vere glükoositaseme jälgimine ja sobivad manustamisprotseduurid, nagu portsjonite muutmine või diabeediravimite alustamine.

Kokkuvõttes,Pasireotiidon näidanud märkimisväärset efektiivsust Cushingi tõve ravis, pakkudes patsientidele, kes on ebaõnnestunud või kes ei ole ravikõlblikud, olulise alternatiivi. Sellele määratud liikumisinstrument, mida vahendab SSTR5 käivitamine, kaalub ACTH vabanemise ja kortisooli taseme normaliseerimise kindlat varjamist. Kuigi pasireotiidist põhjustatud hüperglükeemia manustamine nõuab hoolikat kaalumist, on selle pikaajaline kasu kliiniliste tulemuste parandamisel ja Cushingi tõvega patsientide isikliku rahulolu tagamisel sügavalt juurdunud.

Ülemäärane arengukemikaalide (GH) emissioon, mida tavaliselt põhjustab GH-d hajutav hüpofüüsi adenoom, on üks huvitav endokriinne probleem, mida nimetatakse akomegaaliaks. Akromegaalia kaubamärgid, nagu suuremad käed ja jalad, jämedamad näoelemendid ja peamised ebamugavused, nagu diabeet ja südame-veresoonkonna infektsioonid, on saavutatud insuliinitaolise edenemisfaktori 1 (IGF-1) laiendatud loomisega. Seda peetakse akromegaalia potentsiaalseks raviks, eriti isikute puhul, kes ei saa võtta standardseid somatostatiini analooge, nagu oktreotiid ja lanreotiid, või on nende suhtes liiga tundlikud.

Toote efektiivsust akromegaalia ravis on hinnatud mitmetes kliinilistes uuringutes. III staadiumi PAOLA uuringus vastandati seda oktreotiidi või lanreotiidiga ravile patsientidel, kellel oli puudulikult kontrollitud akromegaalia. Ülevaatusest jäi meelde 198 patsienti, kes olid saanud oktreotiidi või lanreotiidi umbes pool aastat, kuid ei olnud saavutanud biokeemilist kontrolli (GH tase alla 2,5 g/l ja tüüpiline IGF-1 tase). Patsiendid randomiseeriti saama kas 40 mg või 60 mg pasireotiidi kuus või jätkati ravi oktreotiidi või lanreotiidiga kõige olulisema läbipõetud lõigu juures.

Poole aastaga saavutati biokeemiline kontroll 15,4%-l Pasireotiidi 40 mg kimbus ja 20,0%-l 60 mg pakendis patsientidest, mis erines 0%-st tugevas võrdlusaluses. . Sarnaselt näitas see GH ja IGF{7}} tasemete hiiglaslikku vähenemist, samuti akromegaalia järelmõjude ja individuaalsete täitmismeetmete ümberkujundamist. Pasireotiidi paremat elujõulisust võrreldes oktreotiidi või lanreotiidiga raviga ja selle tegelikku potentsiaali olulise taastamisvõimalusena ebapiisavalt kontrollitud akromegaaliaga patsientidel toetab selle parem elujõulisus.

PasireotiidArvatakse, et selle tõhususe põhjuseks akromegaalia korral on laiem somatostatiini retseptori seondumisprofiil kui teistel somatostatiini analoogidel. Kuigi oktreotiid ja lanreotiid seonduvad väga põhitasemel somatostatiini retseptori alatüübiga 2 (SSTR2), eelistavad nad väga SSTR1. , SSTR2, SSTR3 ja SSTR5. samas kui oktreotiid ja lanreotiid seonduvad SSTR2-ga fundamentaalsel tasemel. Selle suurenenud elujõulisust GH ja IGF-1 tasemete pärssimisel, samuti võimet ületada resistentsust SSTR2- määratud ravi suhtes võivad aidata ulatuslik retseptoreid piirav profiil.

Lisaks hormoonide sekretsioonile avaldatavale toimele võib sellel olla ka otsene antiproliferatiivne toime hüpofüüsi kasvajarakkudele. Võimalik, et mitmete retseptori alatüüpide aktiveerimine somatostatiini retseptorite poolt, mis teadaolevalt reguleerivad rakkude proliferatsiooni ja apoptoosi, on põhjus, miks see suudab kontrollida kasvaja kasvu ja võib-olla vähendada kasvaja suurust mõnedel akromegaaliaga patsientidel.

Kuid kui seda kasutatakse akromegaalia raviks, on oluline mõelda võimalikele kõrvaltoimetele. Nagu siis, kui seda kasutati Cushingi tõve raviks, on kõige ilmsem kõrvaltoime suhkurtõve ja hüperglükeemia suurenenud risk. Seda peetakse otseseks tulemuseks Pasireotiidi inhibeerivast toimest insuliini väljavoolule, mis on tingitud selle kõrgest kalduvusest pankrease beetarakkudele edastatava SSTR5 suhtes. Akromegaalia edukaks ravimiseks tootega on oluline hoolikalt jälgida vere glükoosisisaldust ja rakendada sobivaid ravistrateegiaid.

Kokkuvõttes võib see olla tugev raviotsus akromegaalia korraldamisel, eriti patsientidel, kes ei ole saavutanud standardsete somatostatiini analoogidega maitsvat kontrolli. Selle paremat elujõulisust GH ja IGF{0}} tasemete summutamisel ja vähi arengu kontrolli all hoidmisel võivad suurendada selle laienenud somatostatiini retseptorit piirav profiil ja potentsiaalne antiproliferatiivne toime. Patsiendi tulemuste parandamiseks tuleb aga Pasireotiidi suurenenud hüperglükeemia riski hoolikalt kaaluda ja sellega toime tulla.

Neuroendokriinsed kasvajad ehk NET-id on mitmesugused kasvajad, mis pärinevad kogu kehas leiduvatest neuroendokriinsetest rakkudest. Nende kasvude võimest eritada erinevaid kemikaale ja peptiide, võib tuleneda palju kõrvaltoimeid ja kliinilisi häireid. Somatostatiini analooge on laialdaselt kasutatud sümptomite kontrollimiseks ja kasvaja kasvu peatamiseks NET-ides. Tänu oma erilisele retseptoriga seondumisprofiilile ja farmakoloogilistele omadustele on see muutunud potentsiaalseks ravivõimaluseks NET-ide jaoks.

Erinevad kliinilised eeltööd mängivad analüüsitud toote osa NET-ide ravis. Tipptasemel NET-võrkudega patsiente, kes olid kogenud oktreotiidi standardportsjoni kasutamisel haiguslikku liikumist või ebasobivat kahju, hinnati toote II etapi ülevaates. Esmaseks tulemusnäitajaks oli kasvaja kontrolli määr kuue kuu pärast, mis määratleti täieliku ravivastuse, osalise ravivastuse või stabiilse haigusena. Patsiendid võtsid 600 mg või 900 mg pasireotiidi kaks korda päevas. Ülevaade näitas, kuidas seda saab kasutada progresseeruvate NET-ide raviks, mille vähikontrolli tempo on 81% ja keskmise liikumise vaba vastupidavus 11 kuud.

Võimalik, et toote efektiivsus NET-ides on seotud selle laia somatostatiini retseptori sidumisprofiiliga ja selle kõrge afiinsusega SSTR1, SSTR2, SSTR3 ja SSTR5 suhtes. toote levinud antiproliferatiivne ja antisekretoorsed mõjud võivad tuleneda selle võimest keskenduda paljudele somatostatiini retseptori alatüüpidele paljudes NET-ides, erinevalt spetsiifilisematest somatostatiini analoogidest.

Lisaks vahetule mõjule vähirakkudele võib sellel olla ka immunomoduleerivaid ja angiogeneesivastaseid omadusi, mis aitavad kaasa selle kasvajavastasele toimele. Pasireotiidi somatostatiini retseptorite järjestus, mida leidub erinevatel ohututel rakkudel, võib muuta resistentseid reaktsioone ja takistada arengut soodustavaid häireid. Inhibeerides vaskulaarse endoteeli kasvufaktori (VEGF) tootmist, mis on oluline kasvaja angiogeneesi vahendaja, vähendab see ka kasvaja kasvu ja metastaase.

Seda saab kasutada muudel viisidel kui üksildane spetsialist NET-ide raviks. Kombineeritud ravistrateegiad, mis hõlmavad toodet ja teisi sihtaineid, nagu everoliimus, mTOR-i inhibiitor või bevatsizumab, VEGF-vastane antikeha, on näidanud prekliinilistes uuringutes paljutõotavaid tulemusi. Neid metoodikaid uuritakse praegu kliinilistes eeluuringutes. Sünergistlike kasvajavastaste toimete saavutamiseks ja potentsiaalsete opositsioonikomponentide alistamiseks on nende segude puhul kavas kasutada erinevate spetsialistide korrelatiivseid aktiivsussüsteeme.

Igatahes ei ole toote kasutamine NET-ide ravis probleemideta. Nagu ka teiste näidustuste puhul, on kõige ilmsem kõrvaltoime suhkurtõve ja hüperglükeemia suurenenud risk. See on eriti oluline NET-iga patsientide jaoks, kuna need vähid põhjustavad sageli glükoosi seedimise raskusi ja suurendavad insuliiniresistentsust. Vere glükoosisisalduse hoolikas jälgimine, õigete patsientide valimine ja ennetavad juhtimisstrateegiad on hädavajalikud, et minimeerida pasireotiidist põhjustatud hüperglükeemia mõju NET-patsientidel.

Lisaks ei ole NET-i raviks kõige paremini toimivate toodete annust ja ajakava veel täielikult kindlaks tehtud. Selle pikaajalised plaanid töötati välja harvema korralduse arvestamiseks ja töötati püsiva majutuse kallal, samas kui II etapi ülevaates kasutati kaks korda päevas annustamist. Nende määratluste pikaajalise elujõulisuse ja tervise kohta seoses NET-raviga on vaja täiendavat uurimist.

Kokkuvõttes,Pasireotiidon potentsiaalne ravivalik tipptasemel või mõõduka haigusega patsientidele, kuna see on näidanud garantiid neuroendokriinsete kasvajate ravis. Selle efektiivsust selles olukorras võivad põhjustada selle arvukad toimemehhanismid, sealhulgas selle antiproliferatiivne, antisekretoorne, immunomoduleeriv ja antiangiogeenne toime, samuti selle ulatuslik somatostatiini retseptoriga seondumise profiil. Sellele vaatamata nõuab toote parim kasutamine NET-ide korraldamisel, sealhulgas patsiendi tagamine, doseerimisprotseduurid ja segu liigutused, täiendavat kliinilist heakskiitu. NET-iga patsientide ravis on pasireotiidist põhjustatud hüperglükeemia kontrollimine jätkuvalt oluline kontseptsioon.

1. Colao, A., Petersenn, S., Newell-Price, J., Findling, JW, Gu, F., Maldonado, M., ... & Boscaro, M. (2012). 12-kuu 3. faasi uuring pasireotiidi kohta Cushingi tõve korral. New England Journal of Medicine, 366(10), 914-924.

2. Petersenn, S., Salgado, LR, Schopohl, J., Portocarrero-Ortiz, L., Arnaldi, G., Lacroix, A., ... & Biller, BM (2017). Cushingi tõve pikaajaline ravi pasireotiidiga: 5-aasta tulemused III faasi uuringu avatud jätkuuuringust. Endokriin, 57(1), 156-165.

3. Gadelha, MR, Bronstein, MD, Brue, T., Coculescu, M., Fleseriu, M., Guitelman, M., ... & Pasireotide C2305 uuringurühm. (2014). Pasireotiid versus jätkuv ravi oktreotiidi või lanreotiidiga ebapiisavalt kontrollitud akromegaaliaga (PAOLA) patsientidel: randomiseeritud 3. faasi uuring. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2(11), 875-884.

4. Kvols, LK, Oberg, KE, O'Dorisio, TM, Mohideen, P., de Herder, WW, Arnold, R., ... & Pless, M. (2012). Pasireotiid (SOM230) näitab efektiivsust ja talutavust oktreotiidi LAR-i suhtes refraktaarsete või resistentsete kaugelearenenud neuroendokriinsete kasvajatega patsientide ravis: II faasi uuringu tulemused. Endokriinsüsteemiga seotud vähk, 19(5), 657-666.

5. Wolin, EM, Jarzab, B., Eriksson, B., Walter, T., Toumpanakis, C., Morse, MA, ... & Öberg, K. (2015). Pasireotiidi pikatoimelise vabanemise III faasi uuring metastaatiliste neuroendokriinsete kasvajate ja kartsinoidsete sümptomitega patsientidel, kes ei allu olemasolevatele somatostatiini analoogidele. Ravimite väljatöötamine, arendamine ja teraapia, 9, 5075.

6. Cives, M., Kunz, PL, Morse, B., Coppola, D., Schell, MJ, Campos, T., ... & Strosberg, JR (2015). Pasireotiidi pikatoimelise vabanemise II faasi kliiniline uuring metastaatiliste neuroendokriinsete kasvajatega patsientidel. Endokriinsüsteemiga seotud vähk, 22(1), 1-9.

7. Silverstein, JM (2016). Pasireotiidist põhjustatud hüperglükeemia Cushingi tõve või akromegaaliaga patsientidel. Hüpofüüs, 19(5), 536-543.

8. Cuevas-Ramos, D., & Fleseriu, M. (2014). Pasireotiid: uudne ravi akromegaaliaga patsientidele. Ravimite väljatöötamine, arendamine ja ravi, 8, 227-239.

9. Schmid, HA ja Schoeffter, P. (2004). Multiligandi analoogi SOM230 funktsionaalne aktiivsus inimese rekombinantse somatostatiini retseptori alatüüpide suhtes toetab selle kasulikkust neuroendokriinsete kasvajate korral. Neuroendokrinoloogia, 80 (lisa 1), 47-50.

10. Mohamed, A., Blanchard, MP, Albertelli, M., Barbieri, F., Brue, T., Niccoli, P., ... & Delpero, JR (2014). Pasireotiidi ja oktreotiidi antiproliferatiivne toime ja sst2 kaubitsemine inimese pankrease neuroendokriinsete kasvajate kultuurides. Endokriinsüsteemiga seotud vähk, 21(5), 691-704.