Mis on pasireotiidi toimemehhanism?

Pasireotiid on originaalne lihtne somatostatiin, mida on endokrinoloogia valdkonnas oma eriliste farmakoloogiliste omaduste ja eeldatavate ravimite kasutamise tõttu palju tähelepanu pööratud. See toimib konstrueeritud tsükloheksapeptiidina, seondudes ja aktiveerides somatostatiini retseptoreid (SSTR-sid) erinevates kehakudedes. Selles ajaveebi sissekandes uurime toote toimimissüsteemi, vastandades seda teiste somatostatiini analoogide omaga ja vaadates, kuidas saavutatakse selle taastav mõju, reguleerides allavoolu märgistamisradu ja piirdudes SSTR-idega.

Somatostatiini retseptori (SSTR) piiramine ja aktiveerimine on pasireotiidi oluline toimesüsteem. SSTR-d on G-valguga seotud retseptorid (GPCR-id), mis ringlevad laialdaselt erinevates kudedes, sealhulgas kaitstud raamistikus, kõhunäärmes, seedetraktis ja hüpofüüsis. SSTR-de viis alamtüüpi on SSTR1, SSTR2, SSTR3, SSTR4 ja SSTR5. Igal alatüübil on erinev füsioloogiline võime ja kudede edasikandumine.

Pasireotiidil on SSTR-de 1, 2, 3 ja 5 tugevusalad. Lisaks on sellel arvukalt piiravaid omadusi. Optreotiid ja lanreotiid, kaks täiendavat somatostatiini analoogi, seonduvad SSTR2-ga väga lihtsal tasemel. Aktsepteerituna on see oma ulatusliku retseptoreid piirava profiili tõttu äärmiselt veenev spetsiifiliste neuroendokriinsete seisundite, nagu Cushingi tõbi ja akromegaalia, ravis.

Kui toode seostub SSTR-idega, muudab see retseptori mitmekesisust, toetades sellega seotud G-valke, eriti Gi/o perekonda, mis on läkaköha mürgi suhtes võimetu. Sünteetilist ainet, millel on oht tsüklilise AMP (cAMP) paranemiseks, mis on põhiline teine ​​​​saade, mis on seotud erinevate rakuprotsessidega, kontrollitakse Gi/o valkude käivitamisel.

Pasireotiidi cAMP taseme vähenemine mõjutab suuresti neuroendokriinsete rakkude aine ja peptiidi väljavoolu. Ajuripatsi kortikotroofsete rakkude adrenokortikotroopsete kemikaalide (ACTH) emissioon, mis on Cushingi tõve kortisooli ületootmise peamine põhjus, väheneb tegelikult toote poolt. Sarnaselt sellele, kuidas see reguleerib kasvuhormooni (GH) ja insuliinitaolise kasvufaktori (IGF-1) väljavoolu somatotroofsetele rakkudele, mis on akromegaalia korral reguleerimata, seondub see SSTR2, SSTR3 ja SSTR5-ga.

Toote piiramine SSTR-idega võib reguleerida rakkude paljunemist, apoptoosi ja aine vabanemist. On näidatud, et see peatab erinevate progresseeruvate rakkude, sealhulgas neuroendokriinse vähi, rindkere ja eesnäärmehaiguste, neuroendokriinsete kahjulike arengute ja hüpofüüsi adenoomide rakkude kasvu. Arvatakse, et selle proliferatsioonivastase toime põhjuseks on rakutsükli kinnijäämise ja apoptoosi tunnistamine ning edenemisfaktorite esilekutsumise radade, nagu mitogeeni järjestatud proteiinkinaasi (MAPK) ja fosfatidüülinositooli 3-kinaasi (PI3K) radade piiramine. .

Lisaks on näidatud, et pasireotiidil SSTR-de inhibeerimisel on immunomoduleeriv toime, mis viitab sellele, et see võib teatud haigusseisundite ravina olla tõhusam. Suur hulk turvalisi rakke, sealhulgas monotsüüdid, lümfotsüüdid ja makrofaagid, ekspresseerivad SSTR-e. See võib käivitada SSTR-e, mis võivad muuta resistentsete rakkude võimsust ja katta kahjulike tsütokiinide loomist.

Kokkuvõtteks,PasireotiidSelle kasulikud mõjud tulenevad peamiselt selle võimest seonduda somatostatiini retseptoritega, eriti SSTR1, SSTR2, SSTR3 ja SSTR5, mitmesuguste mehhanismide kaudu, sealhulgas immunomodulatsioon, keemilise emissiooni pärssimine, apoptoos ja kasvu modifitseerimine. Oma laia retseptoreid piirava profiili tõttu on see elujõulisem mõne neuroendokriinse probleemi ravis. Sel viisil võib see olla kasulik erinevates tingimustes, kus SSTR-d on lukustatud haiguse patogeneesiga.

Kui pasireotiid seostub somatostatiini retseptoritega (SSTR-dega), tekivad järgnevad märgistamisjuhtumid, mis lõpuks sekkuvad ravimi taastavasse toimesse. Nende erinevate ja keerukate liputeedega on seotud erinevad rakusisesed kullerid, kinaasid ja registreerimisfaktorid. Selles jaotises uurime Pasireotiidi peamisi allavoolu signalisatsiooniteid ja nende mõju ravimi toimemehhanismile.

Üks peamisi signaalimodulaatoreid, mida toode kasutab, on tsükliline AMP (cAMP) rada. Nagu eelnevalt öeldud, seondub see SSTR-dega ja aktiveerib Gi/o valke, alandades rakusisest cAMP taset ja inhibeerides adenülüültsüklaasi. CAMP-i vähenemine mõjutab oluliselt erinevaid rakuprotsesse, sealhulgas aine vabanemist, rakkude dubleerimist ja kvaliteedi väljendamist.

See pärsib ACTH ja GH emissiooni neuroendokriinsetes rakkudes, näiteks hüpofüüsi kortikotroofides ja somatotroofides, takistades cAMP märgistamist. See saavutatakse, muutes erinevaid cAMP allavoolu efektoreid, nagu proteiinkinaas A (PKA) ja otse cAMP poolt initsieeritud kaubandusvalgud (Epacs). Kuna see inhibeerib PKA-d ja Epacsi, mõjutab see nende rakkude geeniekspressiooni mustreid, samuti hormoonide sünteesi ja vabanemise pärssimist.

Veel üks selle poolt muudetud tohutu tervitusrada on mitogeeni poolt juhitud proteiinkinaasi (MAPK) rada. MAPK rada, mis on rakkude proliferatsiooni, diferentseerumise ja ellujäämise peamine regulaator, on seotud paljude neoplastiliste ja põletikuliste häiretega. On näidatud, et see seondub SSTR-idega, inhibeerides Raf, MEK ja ERK kinaaside ning teiste MAPK raja komponentide aktiveerimist.

Erinevates vähirakkudes suurendab Pasireotiidi antiproliferatiivne ja apoptootiline toime MAPK raja pärssimisega. Näiteks on näidatud, et toote MAPK märgistamise varjamine pärsib rakutsükli liikumist ja käivitab hüpofüüsi adenoomide apoptoosi, mille tulemuseks on kasvu pärssimine ja kliinilised tulemused. Samamoodi on Pasireotiidi võimet aeglustada vähi kasvu ja suurendada teiste heakskiidetud ravimeetodite efektiivsust takistanud selle võime tasakaalustada MAPK rada neuroendokriinsete vähkkasvajate korral.

Vaatamata cAMP- ja MAPK-radadele võib pasireotiidi piirdumine SSTR-dega samamoodi tasakaalustada fosfatidüülinositooli 3-kinaasi (PI3K) rada. PI3K raja aktiveerimine – rakkude arengu, seedimise ja vastupidavuse täiendav põhikontroller – on seotud mitmesuguste haiguste ja ainevahetusprobleemidega. On näidatud, et see represseerib PI3K rada mitmesugustes rakutüüpides, sealhulgas neuroendokriinsetes ja hüpofüüsi vähirakkudes.

Toote PI3K raja reguleerimisel on oluline mõju selle metaboolsele ja kasvajavastasele toimele. Näiteks hüpofüüsi adenoomide puhul on näidatud, et PI3K kate, mis seda deklareerib, kujundab ümber mTOR-i inhibiitorite piisavuse, provotseerides olulisemat arenguvarjamist ja vähendades kliinilisi tulemusi. Toote PI3K raja pärssimine kõhunäärmes võib avaldada täiendavat mõju glükoosi seedimisele ja insuliini vabanemisele, kuid täpsed tegurid jäävad saladuseks.

PasireotiidSeondumine SSTR-idega võib mõjutada teisi rakulisi protsesse ja signaaliülekandeteid, nagu kaltsiumi signaaliülekanne, ioonikanalite aktiivsus ja tsütoskeleti ümberkorraldamine. Need erinevad mõjud aitavad kaasa toote pleiotroopsele toimele erinevates kudedes ja haiguste kontekstis.

Erinevate allavoolu märgistamisradade, sealhulgas cAMP, MAPK ja PI3K radade tasakaal moodustab toote aktiivsuse komponendi. Pasireotiidi poolt nende radade inhibeerimise tulemusena kutsutakse esile mitmeid rakulisi toimeid, sealhulgas metabolismi muutus, rakkude proliferatsiooni vähenemine, apoptoosi suurenemine ja hormoonide sekretsiooni vähenemine. Pasireotiidi kasulikkus ja uudsete ravimeetodite väljatöötamine neuroendokriinsete seisundite ja muude olukordade jaoks, kus SSTR-d mängivad olulist rolli, nõuavad põhjalikku mõistmist nende liputamisradade ja nende koespetsiifiliste funktsioonide vahelisest keerulisest seosest.

Pasireotiid on üks paljudest ravimitest, mida peetakse somatostatiini analoogideks. Oktreotiid ja lanreotiid on selle rühma veel kaks liiget. Kuigi nendel abinõudel on oma toimekorralduses paar võrreldavat omadust, on kriitilisi erinevusi, mis seavad selle kõrvale ja on selle märkimisväärse toetava profiili aluseks. Selles segmendis vastandame toote toimesüsteemi teiste somatostatiini analoogide omaga ja arutame, mida need eristused võiksid nende kliinilise rakenduse jaoks tähendada.

Toote ja teiste somatostatiini analoogide retseptorit piiravad profiilid on oluline erinevus. Oktreotiid ja lanreotiid, esimese põlvkonna somatostatiini analoogid, seonduvad peamiselt SSTR2-ga, madalama afiinsusega SSTR3 ja SSTR5 suhtes. Teisest küljest on sellel palju laiem sidumissaitide valik ja kõrge afiinsus SSTR1, SSTR2, SSTR3 ja SSTR5 suhtes.

Toote taastavat adekvaatsust ja aktiivsuse komponenti mõjutab oluliselt selle lai retseptoreid piirav profiil. Pasireotiid, erinevalt spetsiifilisematest somatostatiini analoogidest, võib avaldada tugevamat ja ulatuslikumat inhibeerivat toimet keemilisele eritumisele ja vähi arengule, keskendudes erinevatele SSTR alatüüpidele. Sellistes tingimustes nagu Cushingi tõbi ja akromegaalia, kus haiguse patogeneesiga seostatakse erinevaid SSTR alatüüpe, on see eriti oluline.

Näiteks sisaldavad Cushingi tõve kortikotroofsed adenoomid kõrgenenud SSTR5 taset, mida tegelikult ei tähistata oktreotiidi või lanreotiidiga. See pärsib tõhusalt ACTH sekretsiooni ja normaliseerib kortisooli taset paljudel Cushingi tõvega patsientidel, kes on kas ebaõnnestunud või kes ei ole võimelised läbima operatsiooni selle kõrge afiinsuse tõttu SSTR5 suhtes. Seda paranenud elujõulisust on demonstreeritud kliinilistes eeluuringutes, kus toode on tulemuste poolest ületanud võltsravi ja muid kliinilisi ravimeetodeid.

Somatotroofsed adenoomid ekspresseerivad akromegaalias samuti paljusid SSTR alatüüpe, sealhulgas SSTR2, SSTR3 ja SSTR5. Kuigi oktreotiid ja lanreotiid võivad paljudel akromegaaliaga inimestel alandada GH ja IGF-1 taset, on tõenäoline, et mõned muutuvad ravi suhtes resistentseks või lõpetavad selle koos võtmise. PAOLA uuring viitab sellele, et selle laiem retseptoriga seondumise profiil võib aidata neil patsientidel resistentsust ületada ja parandada biokeemilist kontrolli.

Pasireotiidi ulatuslikum retseptoreid piirav profiil võib samuti anda kasu selle antiproliferatiivse ja kasvajavastase toime osas, hoolimata selle paremast elujõulisusest keemiliste emissioonide kontrollimisel. Erinevate SSTR-i alatüüpide nullimisel saab see sarnaselt MAPK ja PI3K radadega kohandada suuremal määral allavoolu teateid, mis on kaasatud rakkude paranemise ja visadusega. See võib mõjutada seda, kui hästi see võib soodustada apoptoosi ja peatada kasvaja kasvu nii neuroendokriinsete kui ka mitte-neuroendokriinsete kasvajate korral.

Igal juhul tuleb kindlasti jälgida, et toote suurem retseptorit piirav profiil võib samamoodi olla seotud mõne muu juhusliku löögiprofiiliga, mis eristus teistest somatostatiini analoogidest. Kõige ilmsem erinevus on Pasireotiidi suurenenud risk hüperglükeemia ja suhkurtõve tekkeks. Seda peetakse otseseks tulemuseks toote kõrgest kalduvusest SSTR5 suhtes, mis edastatakse pankrease beetarakkudes ja eeldab insuliini vabanemist. Insuliini sekretsiooni pärssimine võib põhjustada või süvendada hüperglükeemiat, mistõttu on vaja ravi ajal hoolikalt jälgida ja reguleerida vere glükoosisisaldust.

Teisest küljest on oktreotiidil ja lanreotiidil SSTR2-ga spetsiifilisema seondumise tõttu soodsam metaboolne profiil ja nad põhjustavad vähem hüperglükeemiat. Võttes arvesse üksikute patsientide glükeemilist seisundit ja muid riskitegureid, võib see toimeprofiilide erinevus hõlbustada somatostatiini valimist.

Kõike arvesse võttes,PasireotiidSelle aktiivsussüsteem erineb teiste somatostatiini analoogide omast peamiselt seetõttu, et see on SSTR1, SSTR2, SSTR3 ja SSTR5 retseptorit piiravate profiilide suhtes silmatorkavam. Kuna see on suunatud laiemale hulgale SSTR alatüüpidele, on see tõhusam hormoonide sekretsiooni kontrollimisel ja kasvaja kasvu pärssimisel, eriti kui kaasatud on mitu SSTR alatüüpi. Igal juhul mõjutab ravimi eksimatuid kõrvalmõjusid, eriti hüperglükeemia laienemist, lisaks selle ulatuslikum retseptoreid piirav profiil. Nende kvalifikatsioonide mõistmine on raske üksikute patsientide jaoks kõige mõistlikuma somatostatiini baasravimi valimisel ja ravitulemuste ajakohastamisel, piirates samal ajal vastandlikke toimeid.

1. Colao, A., Petersenn, S., Newell-Price, J., Findling, JW, Gu, F., Maldonado, M., ... & Boscaro, M. (2012). 12-kuu 3. faasi uuring pasireotiidi kohta Cushingi tõve korral. New England Journal of Medicine, 366(10), 914-924.

2. Gadelha, MR, Bronstein, MD, Brue, T., Coculescu, M., Fleseriu, M., Guitelman, M., ... & Pasireotide C2305 uuringurühm. (2014). Pasireotiid versus jätkuv ravi oktreotiidi või lanreotiidiga ebapiisavalt kontrollitud akromegaaliaga (PAOLA) patsientidel: randomiseeritud 3. faasi uuring. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2(11), 875-884.

3. Cuevas-Ramos, D., & Fleseriu, M. (2014). Somatostatiini retseptori ligandid ja resistentsus hüpofüüsi adenoomide ravile. Journal of Molecular Endocrinology, 52(3), R223-R240.

4. Bruns, C., Lewis, I., Briner, U., Meno-Tetang, G. ja Weckbecker, G. (2002). SOM230: uudne somatostatiini peptidomimeetikum, millel on lai somatotropiini vabanemist inhibeeriva faktori (SRIF) retseptori sidumine ja ainulaadne antisekretoorne profiil. European Journal of Endocrinology, 146(5), 707-716.

5. Schmid, HA ja Schoeffter, P. (2004). Multiligandi analoogi SOM230 funktsionaalne aktiivsus inimese rekombinantse somatostatiini retseptori alatüüpide suhtes toetab selle kasulikkust neuroendokriinsete kasvajate korral. Neuroendokrinoloogia, 80 (lisa 1), 47-50.

6. Lacroix, A., Gu, F., Gallardo, W., Pivonello, R., Yu, Y., Witek, P., ... & Boscaro, M. (2018). Üks kord kuus manustatava pasireotiidi efektiivsus ja ohutus Cushingi tõve korral: 12-kuuline kliiniline uuring. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 6(1), 17-26.

7. Silverstein, JM (2016). Pasireotiidist põhjustatud hüperglükeemia Cushingi tõve või akromegaaliaga patsientidel. Hüpofüüs, 19(5), 536-543.

8. Henry, RR, Ciaraldi, TP, Armstrong, D., Burke, P., Ligueros-Saylan, M. ja Mudaliar, S. (2013). Pasireotiidiga seotud hüperglükeemia: tervete vabatahtlikega läbiviidud mehaanilise uuringu tulemused. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 98(8), 3446-3453.