Primidoon(link:https://www.bloomtechz.com/synthetic-chemical/api-researching-only/primidone-powder-cas-125-33-7.html) on epilepsiavastane ravim, mille struktuuris on isopreentsükkel ja kaks karboksüülrühma. Primidooni sünteetilist meetodit tutvustatakse allpool.
1. Etüülatsetoatsetaadi ja uurea meetod
See on Primidone'i vanim sünteesimeetod. Meetod seisneb etüülatsetoatsetaati ja uurea reageerimises primidooni valmistamiseks ning etapid on järgmised:
(1) Kuumutage etüülatsetoatsetaati ja uureat absoluutses etanoolis ning lahustage segades.
(2) Lisage kuumutamistingimustes 0,5 mooli pliiatsetaati ja kaaliumnitraati ning reageerige 24 tundi.
(3) Primidooni kristallide hapestamine, destilleerimine, ekstraheerimine, jahutamine ja eraldamine.
Sellel meetodil on teatud eelised: toorainet on lihtne kätte saada, toiming on lihtne, kuid reaktsiooniaeg on pikk ja saagis ei ole kõrge.
2. -karbolinooni meetod
See meetod on Primidone'i üks olulisemaid sünteesimeetodeid ja selle etapid on järgmised:
2.1. -karbolinooni süntees
Kõigepealt on vaja sünteesida -karbolinoon ja selle sünteesitee on järgmine:
(1) Valmistage oksaan-2,5-dioon (1,3-tsükloheksaandioon) läbi bensaldehüüdi ja atsetooni kondensatsioonireaktsiooni.
(2) Laske tsükloheksaandioonil reageerida äädikanhüdriidi ja väävelhappega, moodustades 4-okso-4-bensoüültsükloheksaani-1, 3-diooni (molekulvalem C13H12O4), tuntud ka kui {{8} }(bensoüül) -4-okso-1, 3-tsükloheksaandioon või butürolaktoon.
(3) Knoevenageli butürolaktooni kondensatsioonireaktsioon kaaliumkarbonaadi katalüüsil, reaktsioon atsetofenooniga, et moodustada -bensülideenbutüroolpiimhape, ja redutseerimine hüdrogeenimisel, et saada -bensülideen- -butüroolhape.
(4) Vastavalt Claiseni kondensatsioonireaktsioonile pandi -bensülideen- -butüroolhape ja oktüülatsetaat kuumutamisel reageerima, saades etüül-(2-oktüülatsetaat)karbasool-5-karboksülaadi (4,{ {7}} etüüldifenüül-2, 3-karbasooldioon-5-karboksülaat).
(5) Lõpuks hüdrolüüsiti etüül-(2-oktüülatsetaat)karbasool-5-karboksülaat aluskatalüüsiga, saades -karbolinooni. See etapp on selle meetodi primidooni sünteesi põhietapp.
2.2. Primidooni süntees
Primidooni sünteesi saab saavutada järgmiste etappide kaudu:
(1) Vaheühend saadakse -karbolinooni ja tsümenofenooni kondensatsioonireaktsioonil.
(2) Katalüüsitakse fosforpentakloriidiga, et anda vaheühend reageerida 1,3-dioksaan-2,5-diooniga, et saada uus vaheühend.
(3) Lõpuks kasutatakse katalüsaatorit teise kondensatsiooni katalüüsimiseks primidooni saamiseks.
Ülaltoodud etappides on esimene samm -karbolinooni ja tsümenofenooni kondenseerimine, et saada vaheühend. Selles reaktsioonis tuleb katalüsaatorina kasutada naatriumkarbonaati ja reaktsioon viiakse läbi metanoolis. Selles reaktsioonis reageerivad -karbolinooni ja kumenooni karbonüülrühmad naatriumkarbonaadiga, moodustades alkoholi. See alkohol sisaldab kahte ühendatud tsüklit, mis on kaks -karbolinoontsüklit, mis sisalduvad Primidooni molekulis. Alkohol võib jätkata osalemist järgmises reaktsioonis uue reagendina.
Teist etappi katalüüsib fosforpentakloriid, nii et moodustub uus vaheühend. Selle vaheühendi molekulaarstruktuuris on hapnikuaatom jagatud -karbolinoontsükli ja kumenoonirühma vahel, moodustades tsükli. See tsükkel on 3. etapi reaktsiooni eelkäija.
Kolmas etapp on primidooni süntees. Selles etapis kasutatakse naatriumhüdroksiidi või kaaliumhüdroksiidi, et katalüüsida teist kondensatsioonireaktsiooni, et moodustada ülaltoodud vaheühendist primidoon. Selle protsessi käigus läbib vaheühend intratsüklilise kondensatsioonireaktsiooni, viies seega lõpule primidooni sünteesi.
Üldiselt on -karbolinooni sünteesimeetod primidooni tavaline sünteesimeetod, mis kasutab Primidooni sünteesiks edukalt erinevaid reaktsioone, nagu Claiseni kondensatsioon, Knoevenageli reaktsioon ja intratsükliline kondensatsioon.
3. 2-metüül-2-buteenhappe metüülestri meetod
See meetod põhineb 2-metüül-2-buteenhappe metüülestril, valmistatakse reaktsiooni teel primidooni ja etapid on järgmised:
(1) Primidooni vaheühendi saamiseks kuumutage 2-metüül-2-buteenhappe metüülestrit ja uureat absoluutses etanoolis.
(2) Lisage saadud vaheühendile naatriumhüdroksiidi ja teostage primidooni saamiseks hüdrolüüs.
3.1. 2-metüül-2-buteenhappe metüülestri sünteesitee on järgmine:
(1) Isopreeni ja sipelghappe reaktsioon 3-metüülfuraan-2-karboksüülhappe saamiseks.
(2) Isopenteen-3-formiaadi ja trimetüülalumiiniumoksiidi reaktsioon kõrgel temperatuuril, et saada funktsionaalne hüdroksüpüridiin (4-hüdroksü-2-metüülpüridiin).
(3) Naatriumhüdroksiidi juuresolekul lisage dimetüülfosfit (dietüülfosfit), et reageerida funktsionaalse hüdroksüpüridiiniga polüamiidi katalüüsil, et tekitada 2-metüül-2-buteenhappe metüülester (etüül-{{3}). } metüül-2-butenoaat).
Ülaltoodud etappides lastakse esmalt isopreen reageerida sipelghappega, et saada 3-isopenteenformiaat, ning seejärel läbida kaks redutseerimisetappi ja happekatalüüsi, et lõpuks saada funktsionaalne püridiiniühend. Nende hulgas muudab redutseerimisetapp sisestatud karboksüülrühma alkoholirühmaks; happekatalüüsi etapp võib muuta tsükli hüdroksüülrühma dehüdraadiks ja elimineerida, moodustades samal ajal püridiiniühendi. Kolmas etapp on seejärel 2-metüül-2-buteenhappe metüülestri reageerimise võtmeetapp.
3. 2. Primidooni sünteesiprotsess on järgmine:
(1) Metüül-2-metüül-2-butenoaat ja bensaldehüüd läbivad Claiseni kondensatsioonireaktsiooni, mille tulemusena saadakse -bensülideen- -butürolaktaat.
(2) Naatriumhüdroksiidi juuresolekul läbib -bensülideen- -butürolaktaat laktoniseerimisreaktsiooni, mille tulemusena tekib 4-bensoüüloksü-4-bensülideentsükloheksaandioon.
(3) Laske 4-bensoüüloksü-4-bensülideentsükloheksaandioonil ja isomentülideenpiperidiinil reageerida fosforpentafluoriidi juuresolekul primidooni saamiseks.
Ülaltoodud etappides on esimene samm -bensülideen- -butürolaktaati genereerimine 2-metüül-2-buteenhappe metüülestri ja bensaldehüüdi Claiseni kondensatsioonireaktsiooni kaudu. See reaktsioon tuleb läbi viia naatriumhüdroksiidi juuresolekul ja reaktsiooniprodukti saab täiendavalt laktoniseerida.
Teises etapis läbib -bensülideen- -butürolaktaat laktoniseerimisreaktsiooni, mille tulemusena tekib 4-bensoüüloksü-4-bensülideentsükloheksaandioon. See reaktsioon saavutatakse alkoholimolekuli elimineerimisega ja naatriumhüdroksiidi teine toime on butüroolpiimhappeosa dekarboksüleerimine -bensülideen- -butürolaktaadis. Lõppsaadus on 4-bensoüüloksü-4-bensülideentsükloheksaandioon. Selle struktuur sisaldab kahe karbolinoontsükli eelkäijaid.
Etapis 3 reageeritakse primidooni põhitoorainetel: 4-bensoüüloksü-4-bensülideentsükloheksaandioonil ja isomentülideepiperidiinil fosforpentafluoriidi katalüüsiga, et tekitada primidoon. Selles reaktsiooniprotsessis mängib isoengülideenpiperidiin olulist rolli kahe reagendi vahelise tsüklisisese kondensatsioonireaktsiooni soodustamisel. Selle etapi kaudu sünteesitakse primidoon.
Üldiselt on 2-metüül-2-buteenhappe metüülestri sünteetiline meetod Primidooni üks olulisi sünteesimeetodeid. Meetod teostab primidooni sünteesi erinevate reaktsioonide kaudu, nagu Claiseni kondensatsioon, laktoniseerimisreaktsioon ja fosforpentafluoriidi katalüüs. Meetodi jaoks vajalikke tooraineid on lihtne hankida ja lihtne kasutada ning see on üks olulisi meetodeid Primidone suuremahulises tööstuslikus tootmises.
4. Happega katalüüsitud meetod:
Meetod on happekatalüüsi läbiviimine -karbolinoonis ja äädikhappes, et saada primidoon. Toimige järgmiselt.
(1) Lisage -karbolinoon äädikhappele, lisage happeline katalüsaator ja segage kuni täieliku lahustumiseni.
(2) Lisage reaktsioonisüsteemile naatriumkarbonaat ja jätkake segamist.
(3) Reaktsioonisüsteem eraldati, tahke aine filtriti ja primidooni kristalle ekstraheeriti eetriga.
Seda meetodit on lihtne kasutada ja see ei vaja naatriumhüdroksiidi hüdrolüüsi, kuid saagis on väike ja see ei sobi suuremahuliseks tootmiseks.
Primidooni happega katalüüsitud meetodi konkreetsed etapid on järgmised:
Esimene samm: metüül-2-fenüül-2-butenoaadi valmistamine.
2-Fenüül-2-buteenhappe metüülestri sünteesitee on järgmine:
(1) Trans-pentadieenhape ja vinüülmetüüleeter läbivad Claiseni kondensatsioonireaktsiooni, mille tulemusena saadakse 2-metüül-2-buteenhappe metüülester.
(2) Naatriumhüdroksiidi juuresolekul läbivad 2-metüül-2-buteenhappe metüülester ja bensaldehüüd Claiseni kondensatsioonireaktsiooni, mille tulemusena tekib 2-fenüül-2-buteenhappe metüülester.
Claiseni kondensatsioonireaktsioon on reaktsioonide klass, mis ühendab kaks aktiivseid metüleenrühmi sisaldavat molekuli süsinik-süsinik sidemete moodustamise kaudu. See reaktsioon on primidooni sünteesi üks peamisi etappe.
Teine samm: primidooni süntees.
Primidooni süntees nõuab kahte happega katalüüsitud reaktsiooni. Konkreetsed sammud on järgmised.
(1) Esiteks, keskkonnas, mis sisaldab katalüsaatorit (nagu tetrahüdrofuraan või etanool), viiakse 2-fenüül-2-buteenhappe metüülester ja bensaldehüüd läbi happekatalüüsitud reaktsioonil, mille tulemusena tekivad {{4} }(4-bensoüüloksübensüül)-2-buteenhappe metüülester. Selle reaktsiooni tulemuseks on bensaldehüüdi karbonüülrühma happega katalüüsitud kondensatsioon metüül-2-fenüül-2-butenoaadi hüdroksüülrühmaga, moodustades 4-bensoüüloksübensüülalkoholi osa.
(2) Primidooni saamiseks viige sama katalüsaatori juuresolekul läbi happega katalüüsitud reaktsioon eelmise etapi reaktsioonisaaduse ja dimetüülformamiidi vahel. See reaktsioon ühendab eelmise etapi reaktsioonisaaduse 4-bensoüüloksübensüülalkoholi diformamiidiga, moodustades kahe karbolinoontsükli struktuuri.
Primidooni happega katalüüsitud meetodi reaktsioonimehhanism on järgmine:
Esiteks läbivad 2-fenüül-2-buteenhappe metüülester ja bensaldehüüd happega katalüüsitud Claiseni kondensatsioonireaktsiooni, mille tulemusena saadakse 2-(4-bensoüüloksübensüül)-2-buteenhappe metüülrühm ester. Reaktsiooni käigus moodustavad bensaldehüüdi karbonüülosa ja 2-fenüül-2-buteenhappe metüülestri hüdroksüülosa viieliikmelises tsüklis adukti ja samal ajal 1,{{10 }}dehüdratsioonitoode ehk ketool.
Seejärel reageerivad 2-(4-bensoüüloksübensüül)-2-buteenhappe metüülester ja diformamiid happekatalüüsil, moodustades primidooni. Konkreetsed reaktsioonietapid on järgmised:
(1) Ketoonalkoholi vesinikuaatom moodustab vesiniksideme OH^-ga katalüsaatoris (nagu tetrahüdrofuraan või etanool), nii et karbonüül- ja muud osad kanduvad väljapoole, muutes selle heaks lahkuvaks rühmaks.
(2) Selle põhjal kondenseerub ketoonalkohol kaheliikmelise tsükli moodustamiseks ja seejärel toimub nukleofiilne liitumisreaktsioon, mille tulemusena saadakse primidooni 3-(4-bensoüüloksübensüül){{4} prekursor. }hüdroksü-2, 5 - dimetüül- -karbolinoon.
(3) Viimases etapis toimub primidooni prekursormolekulis uuesti tsükli dehüdratsioonireaktsioon, et saada lõppsaadus primidoon.
Üldiselt viiakse primidooni happega katalüüsitud sünteesis läbi kaks Claiseni kondensatsiooni järjestikku, ühendades seeläbi bensaldehüüdi ja metüül-2-fenüül-2-butenoaadi, moodustades primidooni molekulaarse prekursori. See protsess nõuab reaktsiooni soodustamiseks happekatalüüsi. Selle meetodi abil saab primidooni tõhusalt ja lihtsalt ning see on laialdaselt kasutatav sünteetiline meetod.
Lühidalt, peamised primidooni sünteesimeetodid on -karbolinooni meetod, 2-metüül-2-buteenhappe metüülestri meetod, happega katalüüsitud meetod jne, millest -karbolinooni meetod on kõige olulisem ja levinum. kasutatud. Tehnoloogia arenedes uurivad ja täiustavad teadlased pidevalt Primidone sünteesimeetodit, et suurendada saagikust, vähendada kulusid ja pakkuda paremaid ravimivalikuid kliiniliseks raviks.