Tirtsepatiid(link:https://www.bloomtechz.com/synthetic-chemical/peptide/tirzepatide-powder-cas-2023788-19-2.html), mille keemiline valem on C184H282N50O60S2, sisaldab 184 süsinikuaatomit, 282 vesinikuaatomit, 50 lämmastikuaatomit, 60 hapnikuaatomit ja 2 väävliaatomit. See on valge pulbriline aine, mis on saadaval süstina. Valmistamisprotsessi käigus tuleb reaktsiooniprodukti kõrge puhtuse saavutamiseks mitu korda puhastada ja rafineerida. Kliinilises rakenduses peab ravimi puhtus ulatuma üle 99,5 protsendi. Vees lahustumatu, etanoolis veidi lahustuv, metanoolis hästi lahustuv. Kuid selle ühendi lahustuvust teistes lahustites ei ole teatatud. Polüpeptiididest koosnev biomakromolekul peab selle valmistamise, kasutamise ja säilitamise protsessis arvestama paljude teguritega, et tagada selle kvaliteet ja stabiilsus. See on Lilly ja Boehringer Ingelheimi välja töötatud uus bioloogiliselt sarnane ravim, mis kuulub kahe hormooni (GLP-1/GCG) retseptori agonisti.
Tirsepatiid, uudne bioloogiliselt sarnane ravim, mille on välja töötanud Lilly ja Boehringer Ingelheim, kuulub kahe hormooni (GLP-1/GCG) retseptori agonistide klassi. Selle molekul on keeruline ja koosneb mitmest aminohappejäägist. Valmistamisprotsess nõuab kõrge puhtusastmega toodete saamiseks mitmeastmelist orgaanilist sünteesi ja puhastamist.
1. Aminohappe monomeeride aktiveerimine:
Tirzepatiidi valmistamisprotsess peab esmalt valmistama iga aminohappe monomeeri ja aktiveerima selle edasises sünteesis kasutamiseks. Aktiveerimismeetodis kasutatakse niinimetatud N,N-dimetüülkarbamaadi (DMAP) aktiveerimisstrateegiat. See lähenemisviis võimaldab aminohapetel reageerida DMAP-iga, moodustades vaheühendeid, mida saab edasi reageerida teiste ühenditega. Võttes näiteks alaniini, reageerib see esimeses etapis DMAP-i ja DCC-ga, et moodustada DMAP-aktiveeritud alaniini vaheühend. Seejärel kondenseeritakse vaheühend teiste aminohapetega, näiteks glutamiinhappega, moodustades 2-peptiidi, 3-peptiidi või pikema polüpeptiidjärjestuse.
2. Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu ja Lys-Glu-Val-Lys-Asp tripeptiidide süntees:
Tyr, Gly, Phe, Leu, Lys, Glu, Val, Asp 8 tüüpi aminohappe monomeere ühendatakse N,N'-dikloroheksimiini aktiveerimismeetodi kaudu, moodustades Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu ja Lys-Glu- Val-Lys-Asp kaks tripeptiidi. Võttes näiteks Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu, kondenseerige esmalt Tyr ja Gly, et moodustada Tyr-Gly; seejärel kondenseerige see vaheühend vastavalt Gly, Phe ja Leu-ga, et moodustada 4-peptiidjärjestus Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu; Lõpuks lastakse sellel 4-peptiidijärjestusel täiendavalt reageerida teiste ühenditega, nagu GCG, GLP-1 jne, et saada terviklik tirtsepatiidist.
3. GCG C-otsa ligeerimine:
GlyArgProArgArgGln(1)OH ja 2,6-dimetüülfenüülisotsüanaadi interaktsioon annab vaheühendi 1. See vaheühend pandi reageerima eelmises etapis valmistatud Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu tripeptiidiga, moodustades tetrapeptiidi Tyr-Gly- Gly-Phe-Leu-GlyArgProArgArgGln(1)OH on seotud GCG C-otsaga. Pärast reaktsiooni on toote puhtuse ja kvaliteedi parandamiseks vaja mitut puhastamist ja katalüütilist hüdrogeenimist.
4. GLP-1 C-otsa ligeerimine:
Aktiveerige Lys-Glu-Val-Lys-Asp tripeptiid DMF-is ja seejärel reageerige eelmises etapis saadud tetrapeptiidiga, et moodustada Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-GlyArgProArgArgGln(1)-Lys-Glu-Val-Lys. - Asp heptapeptiid. Pärast reaktsiooni on toote puhtuse ja kvaliteedi parandamiseks vaja mitut puhastamist ja katalüütilist hüdrogeenimist.
5. N-terminali märgistus:
Viimases etapis tuleb Tirzepatide N-ots märgistada. Kombineerige Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-GlyArgProArgArgGln(1)-Lys-Glu-Val-Lys-Asp heptapeptiid N-metüülmalonüül-L-arginiin-N'-tert-butoksükarbonüüliga (N-metüülpropaan-2- oksükarbonüül-L-arginiin-Nt-butüülester) (MPAC) reaktsioon märgistatud tirtsepatiidi moodustamiseks.
Üldiselt nõuab Tirzepatide laboratoorse sünteesi meetod mitmeastmelist orgaanilist sünteesi ja puhastamist, sealhulgas aminohapete monomeeride aktiveerimist, tripeptiidide ja tetrapeptiidide sidumist, katalüütilist hüdrogeenimist ja märgistamist. Igas etapis tuleb reaktsioonitingimusi kontrollida, et tagada toote kvaliteet ja stabiilsus. Kuigi protsess on keeruline ja aeganõudev, saab selle meetodi abil saada kõrge puhtusastmega Tirzepatide tooteid, tagades seeläbi oma ravimite kvaliteedi ja ohutuse.
Tirsepatiid on polüpeptiidmolekul, mis sisaldab mitmeid aminohappejääke, mis on keemiliselt mitmekesine ja keeruline.
1. Molekulaarstruktuur:
Tirzepatiidi molekulaarstruktuur koosneb N-terminaalsest GLP-1 peptiidist, C-terminaalsest GCG peptiidist ja neid kahte ühendavast pika ahelaga peptiidist. Nende hulgas on GLP-1 ja GCG peptiidid kaks bioloogiliselt aktiivset peptiidi, mis võivad avaldada terapeutilist toimet, sihtides GLP-1 ja GCG retseptoreid. Pika ahelaga peptiidid koosnevad mitmest aminohappejäägist, sealhulgas mõnedest ebaloomulikest aminohapetest (nagu Arg, Pro, Gln jne) ja spetsiaalsetest struktuuriüksustest (nagu N-etüülmalonüül-L-arginiin-N'-tert-butoksükarbonüül). ja 3-metoksütürosiin). Pika ahelaga peptiidi segmendis on ka kaks N-alküülitud proliini jääki ning nende struktuuriüksuste kasutuselevõtt võib parandada Tirzepatiidi stabiilsust ja efektiivsust.
2. Lahustuvus:
Tirsepatiidi lahustuvust mõjutavad paljud tegurid, nagu lahusti, pH väärtus, ioontugevus jne. Keerulise molekulaarstruktuuri tõttu on Tirzepatiidi lahustuvus vees madal, ligikaudu 0.{{1} } mg/ml. Kõrgemate pH väärtuste korral Tirzepatiidi lahustuvus suureneb, kuid liiga madalate või kõrgete pH väärtuste korral muutub see ebastabiilseks ja laguneb. Lisaks võib Tirsepatiidi lahustada ka mõnes orgaanilises lahustis, nagu formamiid, etanool, DMSO jne.
3. Stabiilsus:
Since Tirzepatide contains multiple amino acid residues and unnatural amino acids, its stability is affected by various factors, such as temperature, pH value, light and so on. Under conventional hot and humid conditions (40°C, 75% relative humidity), Tirzepatide has good stability and can maintain long-term stability. However, Tirzepatide is prone to degradation and inactivation under high temperature (>60 kraadi) või madalal temperatuuril (<4°C) conditions. In addition, Tirzepatide is also prone to degradation at too low or too high a pH, so it needs to be stored at an appropriate pH. Tirzepatide is also easily inactivated under light conditions, so direct sunlight, ultraviolet radiation and other effects should be avoided.
4. Happesus ja aluselisus:
Kuna Tirsepatiid sisaldab mitmeid aminohappejääke, on sellel teatud happe-aluse omadused. Vees on Tirzepatiidi lahus nõrgalt happeline ja selle pH väärtus on umbes 5-6. Nõrkades happelistes tingimustes on Tirzepatiid tõenäolisem lagunemine ja inaktiveerimine, mistõttu tuleb seda säilitada sobiva pH väärtuse juures. Lisaks on Tirzepatiidil ka teatud puhvermaht ning see suudab säilitada teatud stabiilsuse ja bioloogilise aktiivsuse erinevate pH väärtuste juures.
5. Termokeemilised omadused:
The thermochemical properties of Tirzepatide mainly include melting point, heat, and thermal decomposition. Due to its complex molecular structure, the melting point of Tirzepatide is difficult to determine. In terms of heat, the heat of combustion of Tirzepatide is -1412 kJ/mol, indicating that it is an exothermic reaction. In terms of thermal decomposition, Tirzepatide can decompose under high temperature conditions (>200 kraadi). Termilise lagunemise käigus tekkivad gaasid on peamiselt süsinikdioksiid, süsinikmonooksiid, väävelhappegaas jne, mistõttu tuleb hoidmisel ja kasutamisel vältida kõrge temperatuuri mõju.
Kokkuvõtteks võib öelda, et Tirsepatiid on polüpeptiidmolekul, mis sisaldab mitmeid aminohappejääke ja selle keemilisi omadusi mõjutavad erinevad tegurid. Tirsepatiidil on teatud lahustuvus, puhverdusvõime ja happe-aluse omadused ning see võib sobivates tingimustes säilitada pikaajalise stabiilsuse. Kuid sellistes tingimustes nagu liiga madal või liiga kõrge pH väärtus, liiga madal või liiga kõrge temperatuur ja valgus, laguneb Tirzepatiid kergesti ja inaktiveerub. Seetõttu tuleb Tirzepatide'i säilitamisel ja kasutamisel pöörata tähelepanu nende tegurite mõjule ning võtta asjakohaseid kaitsemeetmeid, et tagada selle tõhusus ja ohutus.