Nelja eesmärgi kombineeritud ravi: GLP-1-GIP-GCG-IGF-1 II faasi kliiniline käivitamine kehakaalu langetamiseks

Kliinilise registreerimisandmete kohaseltNA-931on mitme{0}}sihtmärgi agonist, mis katab nelja sihtmärki: GLP-1, GIP, GCG ja IGF-1. Vastavalt prekliinilistele uuringuandmetele, mille Biomed Industries avaldas Ameerika diabeediassotsiatsiooni (ADA) koosolekul, määratleti NA-931 sel ajal kolme sihtagonistina, sealhulgas GLP-1, GIP ja IGF-1. Loomkatsete tulemused näitavad, et NA-931 kaalulangusefekt on võrreldav tilboptiini omaga ja võib oluliselt vähendada triglütseriidide taset plasmas 34% ja maksa triglütseriidide taset 46%.

Kaalulangetamise turu pideva laienemisega on sellest kasu saanud ka sellised ettevõtted nagu Eli Lilly ja Novo Nordisk, mille tulemuslikkus on oluliselt kasvanud. Üha rohkem farmaatsiaettevõtteid siseneb sellesse valdkonda, edendades GLP-1 ja sellele järgnevate mitme sihtmärgiga väikesemolekuliliste ravimite väljatöötamist, uurides samal ajal aktiivselt uusi mehhanisme, püüdes saavutada ideaalseid terapeutilisi efekte kehakaalu langetamiseks ilma lihaste kadumiseta.

Ülemaailmse ülekaaluliste ja diabeediga inimeste arvu kiire kasv on tekitanud 100 miljardi suuruse GLP-1 ravimite turu ning lükanud ka selle API tootmisharu kuldajastusse. Alanud on väärtuste rekonstrueerimine mitme sihtmärgi, suulise ja pikatoimelise lähenemisviisi suunas. Viimastel aastatel on rasvumise ja sellega seotud metaboolsete haiguste uuringute pideva süvenemisega uued soolestiku insulinotroopsed ravimid, sealhulgas glükagoonilaadsed peptiid-1 (GLP-1) agonistid, glükoosist sõltuvad insulinotroopsed peptiidid (GIP) ja GLP-1 retseptori agonistid järk-järgult muutunud meditsiinivaldkonnas uurimistööks.

2025. aastal saavutasid semaglutiid (GLP-1 retseptori agonist) ja tilboptiid (GLP-1 ja GIP kahe retseptori agonist) jätkuvalt muljetavaldavat müügitulemust. Jätkuvalt ilmuvad mitme sihtmärgiga GLP-1 retseptori agonistid.

 

Tilpoltide on esimene heakskiidetud GLP-1/GIP kahe retseptori agonist maailmas. FDA kiitis selle heaks 2. tüüpi diabeedi (kaubanimi: Mounjaro) jaoks 2022. aastal ja rasvumise (kaubanimi: Zepbound) 2023. aastal.

2025. aasta juunis sai Xinda Biotechnology poolt välja töötatud Masidomide (Xinermei) ametliku müügiloa. Maailma esimese heakskiidetud GCG (glükagooni)/GLP-1 kahe sihtmärgiga agonisti kaalulangusravimina tähistab selle heakskiit olulist läbimurret Hiinaga seotud ravivaldkonnas.

CT-388 on sünteetiline polüpeptiid, mille on välja töötanud Carmot Therapeutics. See on iganädalane GIP/GLP-1 retseptori agonisti subkutaanne süst. Seda töötatakse välja rasvumise ja 2. tüüpi diabeedi raviks ning see on praegu II faasi kliinilises staadiumis.

 

Zenagamtiid (amükritiin; NN 9487) on glükagoonilaadne peptiid (GLP-1) ja amüliini retseptori agonist. 25. novembril 2025 teatas Novo Nordisk, et tema uurimisravim Amycretin saavutas II faasi kliinilises uuringus II tüüpi diabeediga patsientidel positiivseid tipptulemusi. See on esimene kord, kui Amycretin viib 2. tüüpi diabeediga inimeste seas läbi hindamise, mis mitte ainult ei tõsta esile ravimi kahekordset potentsiaali glükoosisisalduse vähendamise ja kehakaalu langetamise valdkonnas, vaid tugevdab veelgi Novo Nordiski juhtivat positsiooni II tüüpi diabeedi ravi innovatsiooni valdkonnas.

Iganädalane erütromütsiinravi süstimine aitas ülekaalulistel patsientidel 36 nädala jooksul kaotada 22% oma kehakaalust; Amükretiini suukaudsed ravimvormid aitasid patsientidel 12 nädala jooksul kaotada kuni 13,1% oma kehakaalust. Need positiivsed tulemused on pannud tugeva aluse amütsükliini edasiseks arendamiseks ja rakendamiseks ning toonud uusi ravilootusi ka rasvunud patsientidele.

Retalutiid on Eli Lilly poolt 2023. aasta juunis välja antud aktiivne ühend. See on rasvumise ja 2. tüüpi diabeedi raviks välja töötatud ravim, mis põhineb GLP/GIP kahe retseptori agonistil Tirzepatiidil, mis võib glükagooniga seotud struktuure hübridiseerides saavutada kolmekordse (GLP-1/GIP/GCG) agonisti efekti. See aktiivne ühend võib aktiveerida organismis retseptori agoniste, aidates kontrollida veresuhkrut ja vähendada kehakaalu. 12-nädalane 1.b faasi kliiniline uuring II tüüpi diabeediga patsientidel 18. detsembrist 2018 kuni 28. detsembrini 2020 näitas, et Retatrutide kolm suure annuse rühma vähendasid veresuhkru ja glükosüülitud hemoglobiini (HbA1c) taset oluliselt paremini kui platseebo kontrollrühm ning näitasid annusest sõltuvat kehakaalu langust. 12. augustil 2023 avaldati ajakirjas Lancet Retrutide teise faasi kliinilise uuringu tulemused II tüüpi diabeediga patsientidel. Retatrutiidi 12 mg annuste rühm oli oluliselt parem kui 1,5 mg dulaglutiid veresuhkru HbA1c vähendamisel, samas kui 4 mg ja suuremate annuste rühmad vähendasid kehakaalu oluliselt paremini kui 1,5 mg dulaglutiidi.

UBT251 on kolme sihtretseptori agonist, mille on sõltumatult välja töötanud FedEx ja mis on suunatud GLP-1, GIP ja GCGR hormooni retseptoritele. 2025. aasta juunis maksab Novo Nordisk Hiinas asuvale Zhuhai United Laboratoriesile ettemaksu summas 180 miljonit dollarit (ligikaudu 1,293 miljardit RMB), et saada ülemaailmsed õigused oma sõltumatult välja töötatud kolmele sihtotstarbelisele kaalulangetusravimile UBT251 väljaspool Suur-Hiinat.

 

NA-931 on maailma esimene agonist, mis on suunatud neljale retseptorile: IGF-1 (insuliinitaoline kasvufaktor-1), GLP-1 (glükagoonilaadne peptiid-1), GIP (glükoosist sõltuv insulinotroopne polüpeptiid) ja GCG (glükagoon). IGF-1 mängib võtmerolli energia metabolismis ja keha koostise reguleerimises, saavutades kaalulanguse ilma lihaseid kaotamata. IGF-1 kombinatsioonis GLP-1 ja GIP-ga on osutunud tõhusaks mitte-diabeediga rasvunud patsientide kehakaalu langetamisel dieedi ja kehalise aktiivsuse adjuvantravi korral.

 

NA-931 on uus nelja sihtmärgi agonist, mis suudab samaaegselt aktiveerida GLP-1, GIP, GCG ja IGF-1 retseptoreid. Selle agonisti disain põhineb nende retseptorite struktuuri ja signaaliradade sügaval mõistmisel, võimaldades molekulil seonduda oma spetsiifilise retseptoriga ja simuleerida looduslike ligandide toimet, aktiveerides seeläbi retseptori allavoolu signaaliradu. Farmakokineetilised andmed toetavad NA-931 üks kord päevas suukaudset manustamist. Kas tühja kõhuga või pärast rasvarikast sööki jääb NA-931 ravimi kontsentratsioon veres ühtlaseks, mis näitab, et NA-931 manustamisaeg ei ole piiratud söögiajaga, pakkudes patsientidele suuremat paindlikkust.

 

15.-19.09.2025 toimus Viinis Euroopa Diabeediuuringute Ühingu (EASD) 61. aastakoosolek. Dr Daniela Liskiewicz Müncheni Helmholtzi keskusest (Saksamaa diabeediuuringute keskus) ja tema kolleegid jagasid uue "viiekordse agonisti" uurimis- ja arendustegevuse edusamme. See pentaagonist seondub GLP-1 ja GIP kahe retseptori agonistidega ning seostub lamifibrormolekuliga, mis võib aktiveerida kolm erinevat peroksisoomi proliferaatoriga aktiveeritud retseptorit (PPAR) - PPAR -, PPAR - δ, mille energia reguleerimisel on oluline roll. Seetõttu sisaldab see uus ühend kokku viit agonisti. See uuenduslik teraapia mitte ainult ei aktiveeri GLP-1 ja GIP retseptoreid, vaid sisaldab ka molekuli, mis suudab aktiveerida kolme erinevat peroksisoomi proliferaatoriga aktiveeritud retseptorit.

 

Dr Liskiewicz esitas üksikasjaliku aruande selle uudse ühe-molekuli pentaagonisti disainikontseptsiooni ja prekliiniliste hindamiste tulemuste kohta. See uuenduslik teraapia ühendab nutikalt GLP-1R ja GIPR kaasaktiveerimise "kaalu alandava ja veresuhkru taset langetava" toime ning PPAR aktiveerimise "suurendatud insuliinitundlikkuse ja düslipideemia reguleerimise" omadused. Viiekordses agonistis olev pan-PPAR agonist suudab täpselt suunata kohaletoimetamise rakkudesse, mis ekspresseerivad GIP või GLP-1 retseptoreid, saavutades seeläbi täpse toime ja selle taga olev põhimõte on suhteliselt keeruline. PPAR-id kuuluvad tuumaretseptorite hulka, samas kui GLP-1R ja GIPR on rakumembraani retseptorid. Kuna kombineeritud ravi asemel kasutatakse ühemolekulilisi ravimeid, ei levi lanifibror laialdaselt kogu kehas, vaid ainult GLP-1 ja GIP rakupinna retseptoreid ekspresseerivates rakkudes. Pärast seondumist GLP-1R/GIP retseptoritega siseneb kompleks rakku ja PPAR agonistid vabanevad raku sees, sisenevad seejärel tuuma ja avaldavad oma toimet.

 

Esialgsed loomkatsed on näidanud, et sellel uuel viiekordsel agonistil on võimas toime. Dieedist põhjustatud rasvunud hiiremudelites ning geneetilise rasvumise ja diabeedi mudelites näitasid need viis agonisti paremat kaalulangusefekti, vähendasid toidutarbimist ja parandasid hüperglükeemiat kui GLP-1: GIP või smeglutiid. Need tõhustatud toimed on tingitud soolestiku insulinotroopsete ja PPAR-i radade sünergilisest toimest ajus ja rasvkoes. Dr Liskiewicz jõudis järeldusele, et GLP-1, GIP ja täielikud PPAR agonistid on märkimisväärselt paremad kui GLP-1, GIP või täielikud PPAR agonistid üksi või lahtises kombinatsioonis kehakaalu langetamiseks ja vere glükoosisisalduse parandamiseks. See uus viiekordne agonist pakub enneolematut terapeutilist potentsiaali rasvumise ja II tüüpi diabeedi raviks.