Oktreotiidi kapsel

Ligandina seondub oktreotiid esmalt vistseraalsete veresoonte silelihaste rakumembraani pinnal SSTR2-ga (või SSTR5-ga), põhjustades retseptori konformatsioonilise muutuse ja aktiveerides retseptoriga seotud Gi/o inhibeeriva G-valgu. See on kogu veresoonte kokkutõmbumissignaali initsiatiiv ja konkreetne mehhanism on järgmine:
SSTR kuulub G-valguga seotud retseptoritesse (GPCR) ja selle rakusisene segment seondub Gi/o valguga (koosneb alfa-, beeta- ja gamma-subühikutest). Puhkeolekus seondub Gi/o valk SKT-ga ja on passiivne.

Pärast oktreotiidi seondumist SSTR-ga muutub retseptori konformatsioon, soodustades GDP vabanemist Gi/o valgu subühikust ja seondumist GTP-ga, aktiveerides seeläbi Gi/o valgu (subühik eraldatakse ja subühikutest ning täidab neile vastavaid rolle).

Gi/o valgu aktiveerimine on esimene võtmetähtsusega samm vistseraalsete veresoonte kokkutõmbumisel oktreotiidi poolt ning selle põhiülesanne on "inhibeerida ergastavaid signaaliradu ja aktiveerida kontraktsiooniga seotud signaaliradu", pannes aluse järgnevale veresoonte silelihaste kontraktsioonile. Gi/o valgu aktivatsiooni mehhanism on kooskõlas hormoonide sekretsiooni pärssimisega, kuid järgnevad signaalirajad keskenduvad erinevalt (hormoonide inhibeerimine keskendub cAMP tootmise pärssimisele, vaskulaarne ahenemine aga kaltsiumioonide kontsentratsiooni ja silelihaste kontraktiilse valgu aktiivsuse reguleerimisele).

Aktiveeritud Gi/o valgu alfa-subühik pärsib otseselt adenülaattsüklaasi (AC) aktiivsust veresoonte silelihasrakkudes.
Adenülaattsüklaasi põhiülesanne on katalüüsida ATP-d, et tekitada cAMP (tsükliline adenosiinmonofosfaat), mis on teine ​​sõnumitooja, mis "inhibeerib veresoonte silelihaste kontraktsiooni". Kui cAMP kontsentratsioon suureneb, aktiveerib see proteiinkinaasi A (PKA), mis fosforüülib veelgi silelihaste kontraktsiooniga seotud valke (nagu müosiini kerge ahela kinaas), inhibeerib silelihaste kontraktsiooni ja viib veresoonte laienemiseni.

Oktreotiid inhibeerib AC ja vähendab cAMP tootmist, leevendades seeläbi cAMP pärssivat toimet veresoonte silelihaste kontraktsioonile ja luues tingimused silelihaste kontraktsiooniks. Samal ajal pärsib cAMP vähendamine ka veresoonte silelihasrakkude lõdvestamist, suurendades veelgi veresoonte kontraktsiooni mõju.
Kui tsirroosi korral tekib portaalhüpertensioon, suureneb cAMP kontsentratsioon vistseraalsetes veresoontes märkimisväärselt (tänu AC aktivatsiooni stimuleerimisele selliste ainete poolt nagu vasoaktiivne soolepeptiid ja glükagoon), mis põhjustab vistseraalsete veresoonte pidevat laienemist ja verevoolu suurenemist. Oktreotiid võib seda patoloogilist seisundit otseselt muuta ja soodustada veresoonte ahenemist, inhibeerides AC ja vähendades cAMP tootmist.

Aktiveeritud Gi/o valgu - subühik seondub veresoonte silelihasrakkudes fosfolipaasi C-ga (PLC), aktiveerides PLC aktiivsust.
Pärast PLC aktiveerimist katalüüsib see fosfatidüülinositool-4,5-difosfaadi (PIP2) hüdrolüüsi rakumembraanil, tekitades kaks teist sõnumitoojat: inositooltrifosfaat (IP3) ja diatsüülglütserool (DAG).
IP3 funktsioon: See difundeerub rakusisesesse endoplasmaatilisesse retikulumisse (kaltsiumi säilitamise reservuaari), seondub endoplasmaatilise retikulumi IP3 retseptoriga, soodustab talletatud kaltsiumiioonide vabanemist endoplasmaatilisest retikulumist ja suurendab kiiresti rakusisese kaltsiumiioonide kontsentratsiooni (mis on rakusisese kaltsiumiiooni peamine allikas).

DAG-i funktsioon on aktiveerida rakkudes proteiinkinaas C (PKC), mis fosforüülib veelgi veresoonte silelihaste kontraktsiooniga seotud valke, suurendab silelihaste kontraktsioonivõimet ja soodustab kaltsiumikanalite avanemist rakumembraanil, aidates suurendada rakuvälist kaltsiumiioonide sissevoolu.
See rada on põhitee, mille kaudu oktreotiid soodustab veresoonte silelihaste kontraktsiooni. Tänu IP3 ja DAG sünergistlikule toimele suurendab see kiiresti rakusisese kaltsiumiioonide kontsentratsiooni ja käivitab silelihaste kontraktsiooniprotsessi.

Aktiveeritud Gi/o valgu alfa-subühik inhibeerib otseselt sissepoole rektifitseerivaid kaaliumikanaleid (GIRK) ja hilinenud rektifikatsiooni kaaliumikanaleid veresoonte silelihasrakkude membraanil.
Kaaliumikanalite ülesanne on soodustada kaaliumioonide väljavoolu ja säilitada rakumembraani puhkepotentsiaal (negatiivne potentsiaal). Kui kaaliumikanalid on inhibeeritud, väheneb kaaliumioonide väljavool ja rakumembraani potentsiaal nihkub puhkepotentsiaalilt (-70-80 mV) depolarisatsiooni suunas (potentsiaal suureneb -50-60 mV-ni).

Pärast rakumembraani depolarisatsiooni aktiveeruvad rakumembraanil pinge{0}}ga seotud kaltsiumikanalid (peamiselt L--tüüpi kaltsiumikanalid), soodustades ekstratsellulaarsete kaltsiumiioonide sissevoolu, suurendades veelgi rakusisese kaltsiumiioonide kontsentratsiooni ja tugevdades veresoonte silelihaste kontraktiilset toimet.
Kui maksatsirroosi korral tekib portaalhüpertensioon, suureneb vistseraalsete veresoonte silelihasrakkude kaaliumikanalite aktiivsus, suureneb kaaliumioonide väljavool, rakumembraani hüperpolarisatsioon viib kaltsiumikanali sulgumiseni, kaltsiumiioonide sissevoolu vähenemiseni, silelihaste lõdvestumiseni ja veresoonte laienemiseni.Oktreotiidi kapselinhibeerib kaaliumikanaleid, pöörab ümber rakumembraani hüperpolarisatsiooni, soodustab kaltsiumikanalite avanemist ja annab piisavalt kaltsiumiioone silelihaste kontraktsiooniks.

Lämmastikoksiid (NO) on tugev vasodilataator. Maksatsirroosi portaalhüpertensiooni ajal suureneb NO sekretsioon märkimisväärselt vistseraalsete endoteelirakkude poolt, mis põhjustab vistseraalsete veresoonte pidevat laienemist, verevoolu suurenemist ja portaalhüpertensiooni süvenemist. Oktreotiid suurendab kaudselt vistseraalsete veresoonte kontraktiilset toimet, inhibeerides NO tootmist, vähendades vasodilatatsiooni ning spetsiifiline mehhanism on järgmine:
Pärast SSTR2-ga seondumist inhibeerib oktreotiid endoteeli lämmastikoksiidi süntaasi (eNOS) aktiivsust Gi/o valgu - kaudu. eNOS on NO endoteelirakkude sünteesi võtmeensüüm. Pärast selle aktiivsuse inhibeerimist väheneb NO süntees ja vabanemine oluliselt.

Pärast NO vähendamist nõrgeneb selle vasodilateeriv toime veresoonte silelihastele ning nõrgeneb ka NO vahendatud "kaltsiumikanalite avanemise pärssimine" ja "cAMP tekke soodustamine", suurendades veelgi oktreotiidi vasokonstriktiivset toimet.
Lisaks võib oktreotiid inhibeerida ka indutseeritava lämmastikoksiidi süntaasi (iNOS) ekspressiooni, vähendada põletikuliste tegurite, nagu TNF - ja IL-6 poolt indutseeritud NO tootmist, vältida põletikulistest reaktsioonidest põhjustatud vistseraalsete veresoonte laienemist ja veelgi stabiliseerida vistseraalsete veresoonte pinget.