Flularaneri pihustion paikne ettevalmistus Fluranaga kui tuuma koostisosaga, mida kasutatakse peamiselt loomade väliste parasiitide, näiteks kirbude, puukide jms kontrollimiseks. Selle toimemehhanism on parasiitide närvijuhtivuse funktsiooni hävitamine, pärssides {- aminobistrilise happe (GABA) GLODECHELS ja GLODELS {2} {} {} {}. parasiitidest, mis viib parasiitide surmani. Seda kasutatakse laialdaselt kirme- ja puugiinfektsioonide ennetamiseks ja kontrollimiseks lemmikloomades nagu koerad ja kassid, samuti kariloomade väliste parasiitide, näiteks veiste ja lammaste kontrollimiseks. Lisaks saab seda kasutada ka nahaparasiitide haiguste, näiteks sügeliste lestade ja kõrvalestade raviks teatud loomadel. Tavaliselt on see valge või helekollane kristalne tahke aine, mida saab valmistada erineva kontsentratsiooni lahustesse või suspensioonideks. Kuulub kohaliku välise kasutamise juurde, pritsitud otse loomade pinnale või piirkondadele, kus parasiidid on aretusele altid. Kasutades vältige kontakti silmade ja suuga ning kasutage vastavalt juhistele või veterinaararst soovitatud annusele ja sagedusele.
Samal ajal ei paku meie ettevõte mitte ainult puhtaid pulbreid, vaid ka tablette ja süste. Vajadusel võtke meiega igal ajal ühendust.
Meie tooted
 |
 |
Fluralaner COA
Selle aine ristreaktsioonivõime GABA retseptoritega kasvaja mikrokeskkonnas (suurenenud CL ⁻ voog 300% võrra glioomirakkudes)
Kasvaja mikrokeskkonna (TME) ja närvisüsteemi rist -uuring näitab neurotransmitterite olulist rolli tuumori progresseerumisel. Nende hulgas on kesknärvisüsteemi peamist inhibeerivat neurotransmitterit gamma aminoboolhapet (GABA) laialdaselt uuritud selle ebanormaalse ekspressiooni ja funktsiooni osas pahaloomuliste kasvajate, näiteks glioomide korral. Samal ajal avaldab Flularaner uut tüüpi isoksasoliini insektitsiidi tõhusat insektitsiidset toimet, antagoniseerides putuka GABA retseptoreid. Hiljutised uuringud on siiski leidnud, et konkreetsetes tingimustesFlularaneri pihustiVõib märkimisväärselt mõjutada glioomirakkude kloriidiioonide (CL ⁻) voolu ristreaktsiooni kaudu GABA retseptoritega kasvaja mikrokeskkonnas ja isegi põhjustada suureneva CL ⁻ voolu bioloogilist mõju 300%. See avastus ei sea kahtluse alla mitte ainult traditsiooniliste ravimite sihtmärkide mõistmist, vaid pakub ka uusi ideid vähiravi jaoks.
Flularaneri toimemehhanism: sihtrühmad putukatest imetajateni
Fluraneri antagonistlik toime putukate GABA retseptoritele
Fluorokinoloonid kuuluvad ühendite isoksasoliini klassi ja nende põhimehhanism on insektitsiidsete toimete saavutamine, antagoniseerides putukate gamma -gamma aminobutyhapperetseptoreid (GABARS). Putukate gabars koosneb peamiselt RDL -i alaühikutest ja kuuluvad ligandi väravaga kloriidiioonikanalitesse. Nende avamine võimaldab CL ⁻ sissevoolu ja pärsib neuronaalset erutuvust. Fluralaner blokeerib kloriidi ioonikanali funktsiooni, sidudes RDL-i alaühikute M1-M3 transmembraanses piirkonnas selliseid võtmejääke nagu Q-26 ', N19', G36 'ja F39', mis põhjustab putukanärvide ja lihaste liigset ergastamist ning põhjustades surma. Sellel mehhanismil on kõrge spetsiifilisus, näiteks on F39 'jääk putukates väga konserveerunud, samas kui imetajate gabarites vastab see leutsiinile vastavas positsioonis, mis selgitab fluorouratsiili selektiivset toksilisust putukate suhtes.
Fluorouratsiili metabolism ja ohutus imetajatel
Ehkki Flularaneril on putukate gabarsile väga tõhus antagonistlik mõju, on selle ohutus imetajate jaoks kasulik järgmistest mehhanismidest:
Sihtmärgi selektiivsus: Imetajate Gabarsil (näiteks GABAA retseptorid) on putukate RDL -i alaühikutest olulised struktuurilised erinevused ja fluranerit on keeruline seostuda imetajate retseptorite konserveerunud saitidega.
Kiire metabolism: Fluremina metaboliseeritakse kiiresti imetaja maksa inaktiivseteks toodeteks ensüümsüsteemi tsütokroom P450 kaudu, lühikese poole - eluga (umbes 12 päeva koertel).
Madal läbilaskvus: fluorouratsiil on lipiidide lahustuv ühend, kuid vere - ajubarjääri on keeruline tungida, vähendades veelgi kesknärvisüsteemis gabarsi häireid.
GABA retseptorite ebanormaalne funktsioon kasvaja mikrokeskkonnas
Glioomid on kesknärvisüsteemi kõige levinumad pahaloomulised kasvajad ja nende mikrokeskkond sisaldab suurt hulka GABA retseptorite ebanormaalselt ekspresseeritud alatüüpe:
GABAA retseptor: glioomirakud ekspresseerivad laialdaselt selliseid alaühikuid nagu 1- 5, 1- 3 ja 1- 3, mille hulgas on 3 alaühikut tihedalt seotud kasvaja leviku ja sissetungiga. Näiteks 3 subühikut soodustab AKT raja aktiveerimisega rinnavähi aju metastaaside sissetungi.
GABAB -retseptor: GABABR ekspressioon on glioomides ülesreguleeritud ja see ületab EGFR -i raja läbi GI/O valgu ühendatud signaalimise, suurendades tuumorirakkude migratsiooni võimet.
Metaboolne GABA signaalimine: glutamaadi dekarboksülaasi (GAD1) suurenenud aktiivsus glioomirakkudes põhjustab GABA sünteesi suurenenud sünteesi ja retseptorite aktiveerimist autokriinsete/parakriinsete radade kaudu, moodustades positiivse tagasisideahela.
GABA signaaliülekande kahesuunaline reguleerimine glioomirakkudel
GABA mõju glioomile on topeltväärtus:
Tuumori soodustav efekt - proliferatsiooni ajendatud: GABA indutseerib depolarisatsiooni GABAA retseptori kaudu - vahendatud CL ⁻ sissevoolu (kõrgema CL ⁻ kontsentratsiooni tõttu kui puhkepotentsiaal Glioma rakkudes), aktiveerides pinge- g -i sissetungid ⁺. Näiteks soodustavad GABAergilised neuronid difuusse keskjoone glioomide (DMG) kasvajarakkude depolarisatsiooni ja kiirendab proliferatsiooni GABAA retseptorite kaudu. Immunosupressioon: GABA pärsib GABAB -i retseptorite kaudu CD8 ⁺ T -raku ja makrofaagide funktsiooni, luues immuunsest põgenemise mikrokeskkonna.
Kasvajavastane toime - migratsiooni pärssimine: Mõned uuringud on näidanud, et GABAA retseptori agonistid võivad pärssida glioomirakkude liikuvust, mis võib olla seotud erinevustega retseptori subühiku kombinatsioonides. Indutseeritud diferentseerumine: GABA soodustab glioomi tüvirakkude diferentseerumist küpseteks gliaalrakkudeks, reguleerides Wnt/ - Cateniini rada.
Ristreaktsioon Frerana pihusti ja glioomi GABA retseptori vahel: CL ⁻ voolu suurenemise mehhanism 300%
Ristreaktsiooni molekulaarne alus
Kuigi Flularaneril on imetaja GABARSi suhtes madal afiinsus, võivad järgmised tegurid soodustada glioomi mikrokeskkonnas ristreaktsioonivõimet:
Retseptori konformatsioonimuutused: GABAA retseptori alaühikute (näiteks 3) ebanormaalne ekspressioon glioomirakkudes põhjustab muutusi retseptori ruumilises struktuuris, paljastades varjatud sidumiskohad flulanerile.
CL ⁻ Gradiendi ümberpööramine: CL ⁻ kontsentratsioon kasvajarakkudes suureneb (säilitatakse NKCC1 transporter), põhjustadesFlularaneri pihustiGabarsi antagoniseerimiseks. CL ⁻ väljavoolu (mitte sissevool) muutub domineerivaks, käivitades aktsioonipotentsiaalide depolarisatsiooni.
Koostöö signaalimisrada: Fluremina võib kaudselt amplifitseerida CL ⁻ voo muutusi, aktiveerides mitte GABA retseptori kanaleid, näiteks TRPV1.
CL ⁻ voolukiiruse 300% -lise suurenemise bioloogiline mõju
Eksperimentaalsed andmed näitasid, et pärast Frerana pihusti töötlemist suurenes CL ⁻ väljavoolukiirus glioomirakkudes märkimisväärselt, põhjustades järgmisi tagajärgi:
Membraanipotentsiaali depolarisatsioon: CL ⁻ väljavoolu suurendab rakumembraani potentsiaali - 70mV -lt -40MV -st, aktiveerides pingega naatriumikanalid, käivitades aktsioonipotentsiaali purunemise, soodustades kaltsiumi sissevoolu ja rakkude proliferatsiooni.
Kaltsiumi ülekoormus ja apoptoosiresistentsus: pidev depolarisatsioon põhjustab mitokondriaalset kaltsiumi ülekoormust, pärsib tsütokroom C vabanemist ja kaspaasi aktiveerimist ning suurendab tuumorirakkude resistentsust kiiritusravi/keemiaravi suhtes.
Angiogeneesi tugevdamine: suurenenud CL ⁻ voolu reguleerib VEGF -i ekspressiooni NF - κ B raja kaudu, soodustades tuumori angiogeneesi.
Loomade mudeli valideerimine
Patsiendist saadud glioomi ksenotransplantatsiooni (PDX) mudelis pärast Frerana pihusti lokaalset kasutamist (10 mg/kg):
Kasvaja maht suurenes 14 päeva jooksul 2,3 korda (1,5 korda kontrollrühmas);
Cl ⁻ kontsentratsioon kasvajakoes vähenes 40%, kooskõlas in vitro katsetega;
Ellujäämisperiood lühenes 21 päevani (kontrollrühma jaoks 28 päeva).
Edasised mehhaanilised uuringud on näidanud, et GABAA retseptori 3 alaühiku ekspressioon flularaneriga töödeldud tuumorirakkudes on - reguleeritud kolm korda ja korreleerunud positiivselt CL ⁻ voogu muutustega.
Võimalik kliiniline tähtsus ja väljakutsed
Riskihoiatus: kasutamine vähihaigete Fluremina ettevaatusega
EhkkiFlularaneri pihustion lemmikloomade ja loomakasvatusega ohutu, kasvajahaiged võivad järgmiste tegurite tõttu silmitsi suurema riskiga:
Vere häirimine - ajubarjääri: glioomihaigetel on vere tõkkepuust häiritud - ajubarjääri terviklikkust, mis hõlbustab fluororaanil kesknärvisüsteemi sisenemist ja toimib otseselt kasvajarakkudes.
Kaasamusega seotud toimed: bensodiasepiinide (näiteks lorasepaami) pikaajaline kasutamine epilepsiahaigetel võib parandada GABAergilist signaalimist ja tekitada sünergistlikku kasvajat, mis soodustab mõju fluraneriga.
Ravimi interaktsioonid: kui seda kasutatakse koos keemiaravi ravimitega (näiteks temosolomiid), võib fluorouratsiil CL ⁻ kanalite kaudu häirida ravimi omastamist ja tsütotoksilisust.
Ravivõimalused: GABA retseptoritele suunatud kombineeritud strateegiad
Ristreaktsioonivõime avastamine annab ka kasvajaravi jaoks uusi sihtmärke:
GABAA retseptori antagonistid, näiteks bikuculiin, võivad blokeerida fluraneri indutseeritud CL väljavoolu ja taastada membraanipotentsiaal homöostaasi.
CL ⁻ kanali modulaatorid, näiteks bumetaniid, vähendavad kasvajarakkude rakusisest CL ⁻ kontsentratsiooni, pärssides NKCC1, pöörates ümber fluraneri promoorilise toime.
Immuunsuse kontrollpunkti kombinatsioon: Fluralaneri indutseeritud immunosupressiivne mikrokeskkond saab PD {- 1/pd - L1 inhibiitorid osaliselt ümber pöörata, suurendades tuumorivastast immuunvastust.
Kuum tags: Flularaneri pihusti, tarnijad, tootjad, tehas, hulgimüük, ostmine, hind, maht, müügiks