Skopolamiinbutüülbromiid(link:https://www.bloomtechz.com/synthetic-chemical/api-researching-only/scopolamine-butylbromide-cas-149-64-4.html) on ravim, mida kasutatakse laialdaselt seedetrakti sümptomite raviks ja selle keemiline struktuur on sarnane skopolamiinvesinikbromiidiga. Ravimitootjate jaoks võib tõhusa ja teostatava sünteesimeetodi leidmine mitte ainult oluliselt vähendada tootmiskulusid, vaid tagada ka toote kvaliteedi ja saagise.
Traditsiooniline keemilise sünteesi meetod:
1.1 Sünteetiline tee esimene:
Sünteesitee pärineb uurimisaruandest ("Buskopaani derivaatide süntees"), põhietapid on järgmised:
1. etapp: 2-bromoisopropüülatsetofenooni reaktsioon N-metüül-2-püridiinkarboksamiidiga:
Segage 2-bromoisopropüülatsetofenoon N-metüül-2-püridiinkarboksamiidiga ja laske produkti saamiseks 85 kraadi juures tseesiumkloriidi juuresolekul mitu tundi reageerida.
2. etapp: 2-bromoisopropüül-N-metüül-2-püridiinkarboksamiidi reaktsioon propüleenoksiidiga:
Ülaltoodud saadus segatakse propüleenoksiidiga ja segatakse toatemperatuuril naatriumhüdroksiidi juuresolekul mitu tundi, et saada skopolamiinbutüülbromiid.
Selle sünteesitee eeliseks on see, et reaktsioonitingimused on leebed ning pole vaja kasutada liiga palju toksilisi ja kahjulikke lahusteid ja reaktiive. Selle meetodi eraldamise ja puhastamise etapid on aga suhteliselt tülikad ning saagis ei ole ideaalne.
1.2 Teine sünteesitee:
Sünteesitee on tuletatud patendidokumendist (USA patent 4418109 A) ja peamised etapid on järgmised:
1. etapp: cis-4-hüdroksü-3-metoksüfenüüläädikhappe reaktsioon 2,3-dibromopropionüülbromiidiga:
cis-4-hüdroksü-3-metoksüfenüüläädikhape segati 2,3-dibromopropionüülbromiidiga ja reageeris mitu tundi toatemperatuuril etanooli juuresolekul, saades 2-({{5 }}hüdroksü-3-metoksüfenüüläädikhape)-2, 3-dibromopropüülester.
2. samm: 2-(4-hüdroksü-3-metoksüfenüüläädikhappe)-2,3-dibromopropüülestri ümberkristallimine:
Ülaltoodud produkt rekristalliseeriti, et saada kõrgema puhtusastmega produkt.
3. samm: 2-(4-hüdroksü-3-metoksüfenüüläädikhappe) propaanamidiini reaktsioon metabromhappega:
Segage 2-(4-hüdroksü-3-metoksüfenüüläädikhape)propaanamidiin metabromiidiga ja laske toatemperatuuril mitu tundi etanooli juuresolekul reageerida, et saada skopolamiinbutüülbromiidi.
Selle sünteesimeetodi eeliseks on see, et eraldamise ja puhastamise etapid on optimeeritud, toode on kõrge puhtusega ja saagis on suhteliselt ideaalne. Reaktsioonitingimused on aga suhteliselt karmid ja nõuavad teatud keemilise labori baasi.
Ensümaatilise sünteesi meetod:
2.1 Kolmas sünteesitee:
Sünteesitee pärineb ajakirjas Journal of Molecular Catalysis B: Enzymatic ("Skopolamiini butüülbromiidi ensümaatiline süntees termofiilse esteraasi kaudu") avaldatud uurimisaruandest, peamised etapid on järgmised:
1. etapp: 2-(4-hüdroksü-3-metoksüfenüüläädikhappe) propionüülkloriidi süntees:
Segage 2-(4-hüdroksü-3-metoksüfenüüläädikhape) propionüülkloriidiga ja laske toatemperatuuril mitu tundi katalüsaatori juuresolekul reageerida, et saada 2-({{4} }hüdroksü-3-metoksüfenüüläädikhape) propionüülkloriid happekloriid.
2. etapp: 2-(4-hüdroksü-3-metoksüfenüüläädikhappe) propionüülkloriidi reaktsioon n-butüülammooniumbromiidiga.
Ülaltoodud saadus segatakse n-butüülammooniumbromiidiga ning fosfaatpuhvri juuresolekul, sobival temperatuuril ja pH tingimustes, kasutatakse suure termilise stabiilsusega ensüümi Thermomyces lanuginosus lipaas (TLL), et katalüüsida reaktsiooni skopolamiinbutüülbromiidi saamiseks.
Võrreldes kahe esimese keemilise sünteesimeetodiga on sellel sünteesimeetodil leebemad reaktsioonitingimused ning parem selektiivsus ja saagis. Sellel meetodil on aga kõrged nõuded katalüsaatoritele ja ensüümidele ning vajalik on teatud protsessi optimeerimine.
Sünteesimeetodi võrdlus ja kokkuvõte:
Otsustades ülaltoodud skopolamiinbutüülbromiidi mitmete sünteesimeetodite põhjal, on traditsioonilistel keemilisel sünteesimeetoditel ja ensümaatilise sünteesi meetoditel oma eelised ja puudused. Traditsiooniline keemilise sünteesi meetod on lihtne ja lihtne, kuid reaktsioonitingimused on suhteliselt karmid ning eraldamise ja puhastamise etapid on tülikad. Ensümaatilise sünteesimeetodil on leebed reaktsioonitingimused, kõrge selektiivsus ja saagis, kuid see nõuab kõrget ensüümi aktiivsust ja katalüsaatori puhtust ning protsessi edasist optimeerimist.
Kokkuvõtteks võib öelda, et skopolamiini butüülbromiidi sünteetilisel meetodil on endiselt probleeme ja raskusi. Arvatakse aga, et biotehnoloogia ja keemilise sünteesi tehnoloogia arenedes avastatakse ja propageeritakse tõhusamaid, keskkonnasõbralikumaid ja teostatavamaid sünteesimeetodeid, pakkudes seeläbi paremaid võimalusi skopolamiinbutüülbromiidi suuremahuliseks tööstuslikuks tootmiseks.
Skopolamiinbutüülbromiid on kompleksne orgaaniline ühend molekulvalemiga C21H30BrNO4. See kuulub dimetüüloksümuskariinsete ravimite klassi, sarnaselt atropiiniga, kuid võrreldes atropiiniga asendab selle bromiidiioon hüdroksüülrühma.
1. Molekulaarstruktuur:
Skopolamiini butüülbromiidi molekulaarstruktuur sisaldab karboksüülhappe monoesterstruktuuri (COOCH2CH2CH2CH3) ja bensüüloksükarbonüülstruktuuri (C6H5CH2OCO), mis sisaldab broomiaatomit. Nende hulgas on bensüülrühm ja metüülrühm ühendatud karbonüülrühmal, moodustades kuueliikmelise tsükli, ja kuueliikmeline tsükkel on ühendatud teise viieliikmelise tsükliga. Viieliikmelises ringis on maleüülrühm, milles on kolm vesinikuaatomit, üks aminorühm ja üks hapnikuaatom. Imiinstruktuuris on viieliikmelise ringi neljas erinevas positsioonis olevad aatomid ühendatud erinevate rühmadega, nagu on näidatud joonisel:
See molekulaarstruktuur võimaldab skopolamiinbutüülbromiidil omada atropiiniga sarnast antikolinergilist toimet ja samal ajal vähendab broomi aatomite asendamine atropiini ravimite keskseid toimeid. Lisaks annab viieliikmelise tsükliosa struktuur ka Scopolamine butüülbromiidile teatud stabiilsuse.
2. Antikolinergilised farmakoloogilised toimed:
Skopolamiinbutüülbromiid on antikolinergiline ravim ja selle toime eesmärk on peamiselt atsetüülkoliini toime nõrgendamine, antagoniseerides konkureerivalt atsetüülkoliini toimet M1-M5 retseptoritele. Seedetraktis võib Scopolamine butüülbromiid lõdvestada silelihaseid, vähendada vee sekretsiooni ning omada ravitoimet seedehäirete, ebamugavustunde kõhus ja muude haiguste korral. Motoorses süsteemis võib Scopolamine butüülbromiid leevendada lihasspasme ja sellel on teatav toime motoorsete haiguste, nagu spastiline tortikollis, leevendamisel. Lisaks võib skopolamiinbutüülbromiidi kasutada hingamisteedes ka bronhodilataatorina.
3. Farmakokineetika:
Skopolamiinbutüülbromiid võib pärast suukaudset manustamist või süstimist siseneda kehasse läbi sooletrakti ja hematoentsefaalbarjääri. Seedetraktis imendub see suhteliselt kiiresti, saavutades maksimaalse taseme veres umbes 1-2 tunni pärast ja maksimaalse veresisalduse 0.5-1 tundi pärast süstimist. Suukaudne skopolamiinbutüülbromiid metaboliseerub peamiselt maksas, kus see atsüülitakse või hüdroksüülitakse, moodustades vastavad metaboliidid, mis seejärel neerude või sapi kaudu organismist välja erituvad. Skopolamiinbutüülbromiidi süstimine metaboliseerub ja eritub neerude kaudu kergemini. Üldiselt on skopolamiinbutüülbromiidi metabolism ja eliminatsioon organismis suhteliselt kiire ning selle poolväärtusaeg jääb 2-4 tunni vahele.
Kokkuvõtlikult võib öelda, et Scopolamine butüülbromiid on keerulise struktuuri ja tugeva bioloogilise aktiivsusega orgaaniline ühend, millel on mitmesugused antikolinergilised toimed. Selle molekulaarstruktuur sisaldab bensüüloksükarbonüülstruktuuri ja karboksüülhappe monoestri struktuuri, mis on selle antikolinergiliste farmakoloogiliste omaduste oluline alus. Farmakokineetika osas on Scopolamine butüülbromiidil hea biosaadavus ja metaboolne toime ning seda kasutatakse laialdaselt kliinilises praktikas.