Tesamoreliini kapslidon kasvuhormooni vabastava hormooni (GHRH) analoogid, mida manustatakse süstimise teel. Need on sünteetilised peptiidid, mis koosnevad 29 aminohappest molekulmassiga ligikaudu 3300 Da. Peptiidravimid lagunevad seedetraktis proteaaside ja peptidaaside poolt pärast suukaudset manustamist kergesti, mille tulemuseks on äärmiselt madal biosaadavus (tavaliselt<1%). Even if some peptide fragments are not degraded, they will be further metabolized in the liver and cannot effectively reach the target organ (pituitary gland). It uses polymers or liposomes to protect peptide segments from enzymatic hydrolysis, and can be combined with absorption enhancers such as bile salts and surfactants. Enteric coating can control the release of drugs in specific parts of the intestine.
Meie tooted
Tesamoreliini COA
Tesamorelin Capsules lipiidide nanoosakeste (LNP) andmed loomadelt: suukaudne biosaadavus makaakidel on vaid 0,7%.
Tesamoreliini kapslid is an artificially synthesized growth hormone releasing hormone (GHRH) analogue, currently only used in injectable form for clinical purposes. Due to its peptide structural characteristics, oral administration faces the challenge of extremely low bioavailability. This study evaluated the oral absorption effect of Tesamorelin encapsulated in lipid nanoparticles (LNPs) in a macaque model. The results showed that the average bioavailability after a single administration was only 0.7%, significantly lower than that of the injectable form (>90%).
Taust ja teaduslikud küsimused
Tesamoreliini kliinilised vajadused ja manustamise väljakutsed
+
-
Tesamoreliin on heaks kiidetud HIV-ga seotud lipiidide metabolismi häirete raviks (vistseraalse rasva vähendamine ja metaboolse sündroomi parandamine), aktiveerides hüpofüüsi GHRH retseptoreid ja soodustades endogeense kasvuhormooni (GH) vabanemist. Selle praegune ravimvorm on aga üks kord päevas subkutaanne süstimine, millega kaasneb probleeme, nagu patsiendi halb ravisoostumus ja süstekoha reaktsioonid. Suukaudsete ravimvormide väljatöötamine on muutunud rahuldamata kliiniliseks vajaduseks.
Peptiidravimite suukaudse imendumise väljakutsed
+
-
Tesamoreliin koosneb 29 aminohappest (molekulmassiga ligikaudu 3300 Da) ja kuulub ravimite peptiidide klassi. Seda tüüpi ravimitel on suukaudsel imendumisel kaks peamist takistust:
Keemiline barjäär: Seedetrakti (GI) proteaasid ja peptidaasid võivad peptiidahelaid kiiresti lagundada, mis viib ravimi inaktiveerimiseni.
Füüsiline barjäär: Soole epiteelirakkude tihedad ühendused piiravad suurte molekulide läbitungimist ja peptiidravimitel on tugev hüdrofiilsus, mistõttu on raske passiivse difusiooni kaudu imenduda.
Lipiidide nanoosakeste (LNP) tehnilised eelised
+
-
LNP-d on uudne nano-manustamissüsteem, mis suurendab suukaudsete peptiidravimite biosaadavust järgmiste mehhanismide kaudu:
Kaitsvad ravimid: lipiidide kahekihiline struktuur võib kaitsta ravimeid kokkupuute eest seedeensüümidega, vähendades nende lagunemist.
Soodustab imendumist:
Membraani liitmine: LNP-d sulanduvad sooleepiteeli rakumembraaniga, vabastades ravimid otse rakku.
Lümfitransport: M-rakud võivad omastada mõningaid LNP-sid ja need mööduvad maksa esmasest lümfisüsteemi läbimise efektist.
Limaskesta adhesioon: pinna modifikatsioonid (nt kitosaan) võivad pikendada ravimite viibimisaega soolestikus.
Makaakide suukaudse biosaadavuse uuringu kavandamine
Loomade valik: täiskasvanud isased makaagid (n=6, kaal 4-6 kg), kuna makaakide soolestiku füsioloogia on väga sarnane inimese omaga ja GH-IGF-1 telje reguleerimismehhanism on säilinud.
Grupi kujundus:
Kontrollrühm: Tesamoreliini subkutaanne süstimine (2 mg/kg, standardne kliiniline annus).
Eksperimentaalne rühm: LNP-desse kapseldatud Tesamoreliini suukaudne manustamine (annus, mis vastab 2 mg/kg vaba peptiidile).
Manustamisviis:
Süsterühm: Subkutaanne süst kõhuõõnde, lahjendatuna füsioloogilise soolalahusega.
Suukaudne rühm: kapslivorm (täidetud LNP-dega külmutatud{0}}kuivatatud pulbriga), võetakse tühja kõhuga koos 10 ml veega.
LNP-de koostiste valem ja iseloomustus
Koostis: Lipiidmaterjalid: DOTAP (katioonsed lipiidid), DSPC (neutraalsed fosfolipiidid), kolesterool (stabiilne struktuur). Pinna modifikatsioon: polüetüleenglükool (PEG) -2000 (vähendab limaskestade nakkumist ja soodustab lümfitransporti). Ravimi laadimine: Tesamoreliini ja lipiidide molaarsuhe 1:10, valmistatud õhukese kilega hüdratatsioonimeetodil.
Iseloomustus: Osakeste suurus: Dünaamilise valguse hajumise (DLS) abil mõõdetud osakeste keskmine suurus on 120 ± 15 nm.
Zeta potentsiaal: +25 ± 3 mV (katioonne pind hõlbustab limaskesta adhesiooni).
Encapsulation rate: determined by high performance liquid chromatography (HPLC)>90%.
03. Farmakokineetiline (PK) proovide võtmine ja tuvastamine
Proovide võtmise ajapunktid: nii süstimisrühm kui ka suukaudne rühm kogusid veeniverd enne manustamist ja 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 ja 24 tundi pärast manustamist.
Testimismeetod:
Tesamoreliini kontsentratsioon: vedelikkromatograafia-massispektromeetria (LC-MS/MS) madalama kvantifitseerimispiiriga 0,1 ng/mL.
GH ja IGF-1 tasemed: ensüümiga seotud immunosorbentanalüüs (ELISA).
Biosaadavuse arvutamine:
AUC (ravimi aja kõvera alune pindala): Arvutage süsterühma ja suukaudse rühma AUC 0₋₂4, kasutades trapetsikujulist meetodit.
Suhteline biosaadavus (F%):
Katsetulemused ja andmete analüüs
Farmakokineetilised parameetrid
| Parameeter | Süsterühm (subkutaanne) | Suuline rühm (LNP-d) |
| Cmax (ng/mL) | 125 ± 18 | 1.2 ± 0.3 |
| Tmax (h) | 0.5 (0.25-1) | 2.0 (1-4) |
| AUC (ng·h/mL) | 580 ± 72 | 4.1 ± 0.9 |
| t1/2 (h) | 3.2 ± 0.5 | 1.8 ± 0.3 |
| F% | 100% (võrdlusstandard) | 0.7% ± 0.2% |
Äärmiselt madala biosaadavuse põhjuste analüüs
Degradatsioon domineeriv
Seedetrakti ensümaatiline hüdrolüüs: in vitro simuleeritud seedimise katsed näitasid, et LNP-d vabanevad<10% of the drug within 30 minutes in gastric juice (pH 1.2, containing pepsin), but degrade>80% soolevedelikus (pH 6,8, sisaldab trüpsiini) 2 tunni jooksul.
Soolestiku mikrobiota: makaakide soolestiku mikrobioota võib eritada täiendavaid proteaase, kiirendades veelgi ravimite lagunemist.
Imendumispiir
Ebapiisav läbilaskvus: kuigi LNP-d soodustavad membraanide sulandumist, on Tesamoreliinil kõrge molekulmass ja madal rakuülese transpordi efektiivsus.
Piiratud lümfitransport: PEG modifikatsioon vähendab M-rakkude omastamist, mille tulemuseks on ebapiisav lümfisüsteemi ümbersõit.
Esimese läbimise efekt
Pärast suukaudset manustamist sisenevad mõned ravimid portaalveeni kaudu maksa ja metaboliseeritakse inaktiivseteks fragmentideks (nagu Tesamorelin 1-15 peptiidid).
Käärsoole vabanemise põhimõte ja eelised
Käärsoole vabanemine põhineb peamiselt Eudragit FS30D reageerimisomadustel erinevatele pH keskkondadele. Ravimi valmistamise käigus kapseldatakse Tesamorelin kattekihti, mis koosneb peamiselt Eudragit FS30D-st. Pärast seda, kui patsient võtabTesamoreliini kapslidsuu kaudu jääb Eudragit FS30D kate kapsli maos viibimise ajal maosisese happelise keskkonna tõttu puutumatuks ja ravim ei eraldu. Mao tühjenemisel siseneb kapsel peensoolde ja peensoole esiotsa pH on suhteliselt madal, samas kui kattekiht võib püsida stabiilsena. Peensoole peristaltika tõttu liigub ravim järk-järgult peensoole distaalse otsa suunas. Kui see jõuab peensoole ja käärsoole kesk- ja alumisse ossa, tõuseb kohalik pH Eudragit FS30D lahustumisvahemikku ja kattekiht lahustub kiiresti, vabastades ravimi käärsoolest.
Käärsoole vabanemise eelised
Maos on tugevalt happeline keskkond ja suur kogus pepsiini, mistõttu paljud ravimid lagunevad maos kergesti ja muutuvad inaktiivseks. Käärsoolest vabanemise kaudu saab Tesamorelin vältida mao karmi keskkonda, tagades ravimi terviklikkuse ja aktiivsuse ning parandades selle stabiilsust. Mõned seedetrakti ülaosast vabanevad ravimid võivad stimuleerida mao ja peensoole limaskesta, põhjustades kõrvaltoimeid, nagu iiveldus, oksendamine ja kõhuvalu. Käärsoole limaskest on suhteliselt tolerantne ja Tesamoreliini vabastamine käärsoole võib vähendada ravimi stimulatsiooni seedetrakti ülaosas ja parandada patsiendi taluvust.
Käärsoole imendunud pinna järsu vähenemise põhjuste analüüs
Võrreldes peensoolega on käärsoole limaskesta pind suhteliselt sile ning limaskestade voldikute arv ja keerukus on oluliselt väiksem kui peensooles. Peensoole limaskestal on suur hulk ümmargusi voldid, villid ja mikrovillid, mis suurendavad oluliselt peensoole imendumispinda, muutes selle inimkehas toitainete omastamise peamiseks kohaks. Käärsoole limaskestal on aga vähem volte ja suhteliselt tasane pind, mis viib otseselt käärsoole suhteliselt väikese absorptsioonipinnani. Peensoole villid on väikesed eendid, mis on moodustunud peensoole limaskesta epiteelist ja soolestiku luumenisse eenduvast lamina propriast. Villi pind on kaetud suure hulga mikrovillidega, mis laiendavad veelgi peensoole imendumisala. Käärsoole limaskestal aga puuduvad villoossed struktuurid ja mikrovillide arv on äärmiselt väike, mistõttu käärsoole ja peensoole vahel tekib märkimisväärne lõhe absorptsioonifunktsioonis ning imendumispind väheneb oluliselt.
Käärsoole sisu sisaldab peamiselt seedimata toidujääke, vett, elektrolüüte ja suures koguses baktereid. MillalTesamoreliini kapslidvabastavad ravimid jämesooles, tuleb ravimid käärsoole sisus hajutada. Võrreldes suhteliselt ühtlase kihiga peensooles on käärsoole sisu omadused keerulisemad ja viskoossemad, mis võib piirata ravimite dispersiooni ja raskendada ühtlase ravimilahuse või väikeste osakeste moodustumist, mõjutades seeläbi ravimite kokkupuutepinda käärsoole limaskestaga ning vähendades veelgi imendumispinda. Käärsoole vabanemisprotsessi ajal võivad ravimid koonduda käärsoole ainulaadse keskkonna tõttu. Näiteks võib esineda koostoimeid mõnede ravimimolekulide vahel või ravim võib seostuda teatud komponentidega käärsoole sisus, mis viib suuremate ravimiagregaatide moodustumiseni. Neid agregaate on raske läbida käärsoole limaskesta rakkudevahelisi ruume või rakud omastada, mille tulemuseks on imendumiseks saadaolevate ravimimolekulide tegeliku arvu vähenemine, mis on võrdne absorptsioonipinna edasise vähenemisega.
Kuigi Eudragit FS30D otsustab vabastada ravimeid käärsoole kõrgema pH-ga keskkonnas, on käärsoole erinevates osades ka teatud erinevusi pH väärtustes, mida võivad mõjutada sellised tegurid nagu toit ja haigused. Mõnel juhul võib käärsoole lokaalne pH-väärtus erineda Eudragit FS30D optimaalsest lahustumisvahemikust, mõjutades ravimi vabanemiskiirust ja -astet. Lisaks võib pH väärtus mõjutada ka Tesamoreliini keemilist stabiilsust ja lahustuvust, mõjutades seeläbi ravimi imendumist.
Kui ravimi lahustuvus käärsooles on halb, isegi kui see vabaneb, on seda raske tõhusalt imenduda, mis tähendab, et imendumispind ei ole täielikult ära kasutatud. Käärsooles on suur hulk baktereid, mis moodustavad jämesoole mikroobikoosluse. Bakterid võivad ravimite metaboliseerimiseks ja muundamiseks toota erinevaid ensüüme. Mõned bakteriaalsed ensüümid võivad Tesamoreliini lagundada või muuta, muutes ravimi struktuuri ja aktiivsust, mõjutades selle imendumist ja efektiivsust.
Korduma kippuvad küsimused
Mida tesamoreliin teeb?
+
-
TESAMORELIIN (TES a moe REL in) vähendab HIV-i ja lipodüstroofiaga inimestel liigset rasva mao piirkonnas. See toimib, suurendades kasvuhormooni taset organismis. See vähendab mao piirkonnas ladestunud rasva hulka.
Miks tesamoreliin keelati?
+
-
FDA kirjas rõhutati peamiselt keemia, tootmise ja kontrolliga seotud probleeme. Tema päringud keskendusid lüofiliseeritud toote ja lõpliku taastatud ravimi mikrobioloogiale, analüüsidele, lisanditele ja stabiilsusele.
Kas tesamoreliin sarnaneb Ozempiciga?
+
-
Kuid on tõenäoline, et tunnete ära nimed Ozempic, Wegovy ja isegi insuliin. Need on kõik peptiidid. Tesamoreliin on samuti peptiid, kuid see kuulub teise klassi ja võib ravida paljusid probleeme.
Kas tesamoreliini peptiid on seaduslik?
+
-
Tesamoreliini tõhusust toetavad ulatuslikud kliinilised tõendid koos FDA{0}}kinnitatud staatuse ja väljakujunenud ohutusprofiiliga seavad selle HIV-ga seotud lipodüstroofiaga patsientidele olulise ravivõimalusena.
Kuidas saada juurdepääs ostetud teemale?
+
-
Tesamoreliini süsti kasutatakse inimese immuunpuudulikkuse viirusega (HIV) täiskasvanutel, kellel on lipodüstroofia (keha rasvasisalduse suurenemine teatud kehapiirkondades), mao piirkonnas liigse rasva koguse vähendamiseks. Tesamoreliini süstimist ei kasutata kehakaalu langetamiseks.
Kuum tags: tesamoreliini kapslid, tarnijad, tootjad, tehas, hulgimüük, ost, hind, lahtiselt, müük