IGF-1 LR3 süstiminemanustatakse subkutaanselt või intramuskulaarselt, seda kasutatakse peamiselt lihaskasvu soodustamiseks, kudede paranemise kiirendamiseks, metaboolse funktsiooni parandamiseks ja -vananemisvastaseks. Selle toimemehhanism on sarnane looduslikule IGF-1-le, kuid selle pikaajalisem toime annab sellele ainulaadsed eelised kliinilises ja treeningteaduses. See aktiveerib allavoolu PI3K/Akt/mTOR signaaliülekanderaja, seondudes rakupinnal IGF-1 retseptoriga (IGF1R). See rada on rakkude kasvu, proliferatsiooni ja metabolismi reguleeriv põhivõrk, mis soodustab glükoosi transporteri 4 (GLUT4) translokatsiooni rakumembraanile ning suurendab glükoosi omastamist ja kasutamist; Samaaegselt glükoneogeneesi pärssimine ja veresuhkru taseme langus. Samuti stimuleerib see otseselt valkude sünteesi, pärsib valkude lagunemist ning soodustab lihasrakkude hüpertroofiat ja proliferatsiooni. Cyclin D1 üles- ja Cyclin p21 allareguleerimine kiirendab rakkude jagunemist ja regeneratsiooni.
|
|
|
IGF 1 LR3 COA
IGF-1 LR3 paradoks naastude ümberkujundamises ja kognitiivses paranemises Alzheimeri tõve korral
Alzheimeri tõbi (AD) on kõige levinum neurodegeneratiivne haigus, mida iseloomustavad beeta-amüloidvalgu (A) ladestumisel tekkivad seniilsed naastud, Tau valgu liigse fosforüülimise tagajärjel tekkivad neurofibrillaarsed puntrad (NFT) ja neuronite kadu. Viimastel aastatel on üha enam tähelepanu pööratud insuliinitaolise kasvufaktori (IGF) süsteemi rollile Alzheimeri tõve patofüsioloogias. Nende hulgasIGF 1 LR3 süstimine, kui molekulaarselt modifitseeritud IGF-1 analoog, on pika poolväärtusaja ja suurenenud bioloogilise aktiivsuse tõttu muutunud AD-ravi uuringutes kuumaks teemaks.
A naastude ümberkujundamine: tõendid ja mehhanism
Üks olulisemaid mõjusidIGF 1 LR3 süstimineAD-ravis on selle regulatiivne roll A-patoloogias, eriti A-naastude remodelleerumise ja kliirensi soodustamisel. Selles jaotises uuritakse üksikasjalikult eksperimentaalseid tõendeid ja molekulaarseid mehhanisme, mille abil IGF-1 LR3 mõjutab A metabolismi.
Uuringud on näidanud, et IGF-1 LR3 ravi võib oluliselt muuta A-naastude koostist ja morfoloogiat. Engel et al. leidis, et 5XFAD hiirtel, keda raviti intranasaalse LR3-IGF-1-ga 7 kuud, vähenes kiuliste naastude arv ja suurenes inertsete naastude arv nende kortikaalsetes piirkondades. Seda tüüpi naastude transformatsioon on väga oluline, kuna kiulised naastud on tavaliselt seotud tugevama neurotoksilisuse ja põletikuliste reaktsioonidega, samas kui inertsed naastud on suhteliselt healoomulised.
Veelgi olulisem on see, et LR3-raviga kaasneb madala molekulmassiga A oligomeeride vähenemine. A-oligomeere peetakse praegu AD peamisteks neurotoksilisteks aineteks, millel on tugevam toksilisus kui kiuline A ja mis on tihedalt seotud sünaptilise düsfunktsiooni ja kognitiivsete häiretega. Seetõttu võib A-oligomeeride vähendamine olla üks IGF-1 LR3-ravi peamisi eeliseid.
Kliirensi mehhanism
Mehhanism, mille abil IGF-1 LR3 soodustab A kliirensit, hõlmab mitut rada, sealhulgas raku fagotsütoosi suurendamine, ensüümide lagunemise soodustamine ja veresoonte kliirensi parandamine:
Gliiarakkude{0}}vahendatud fagotsütoos
Uuringud on leidnud, et IGF-1 LR3 võib suurendada mikrogliia ja astrotsüütide fagotsüütilist võimet A suhtes. In vitro katsed näitasid, et LR3-IGF-1 ravi võib suurendada A 1-42 peptiidi omastamist BV-2 mikroglia poolt, mis on seotud aktiini remodelleerumise ja endotsütoosiga seotud geeniradade ülesreguleerimisega. Vahepeal on uuringud näidanud, et karkassvalgu Rack1 puudumine mikroglias suurendab IGF-1 taset, mis omakorda suurendab astrotsüütide fagotsüütide võimet IGF-1-IGF-1R signaaliülekande kaudu ja vähendab A ladestumist.
Ensüümi lagunemise rada
IGF-1 signaalimine võib ülesreguleerida erinevate A - lagundavate ensüümide, sealhulgas insuliin-sõltuva ensüümi (IDE), enkefalinaasi (NEP) ja maatriksi metalloproteinaaside (MMP) ekspressiooni. Need ensüümid võivad lagundada A väiksemateks mittetoksilisteks fragmentideks, vähendades seeläbi A ladestumist.
Vaskulaarne kliirens ja vere{0}}aju barjääri funktsioon
Arvatakse, et IGF-1 parandab vere-aju barjääri funktsiooni ja soodustab A kliirensit interstitsiaalsest vedelikust perifeersesse verre. See protsess hõlmab A-transporterite, näiteks madala -tihedusega lipoproteiini retseptoriga seotud valgu 1 (LRP-1) ja P-glükoproteiini ekspressiooni ülesreguleerimist. Siiski on uuringud näidanud, et kõrgenenud perifeerse IGF-1 mõju A kliirensile ei ole kinnitatud kõigis mudelites, mis viitab sellele, et IGF-1 roll A vaskulaarses kliirensis võib sõltuda konkreetsest füsioloogilisest keskkonnast ja manustamismeetoditest.
Neuropõletiku reguleerimine
A ladestumine käivitab tavaliselt neuroinflammatoorsed reaktsioonid, aktiveerides mikrogliia ja astrotsüüte, et vabastada -põletikulised tsütokiinid, mis süvendab neuronite kahjustusi. IGF-1 LR3 avaldab neuropõletikku reguleerivat toimet, võib-olla inhibeerides NF - κ B signaalirada ja vähendades põletikuliste tsütokiinide, nagu TNF-, IL-1 ja IL-6, tootmist, et leevendada põletikulist reaktsiooni.
IGF-1 LR3 regulatiivne mõju ja tõendid A-patoloogiale
| Reguleerimismehhanism | Eksperimentaalsed tõendid | Mudelisüsteem |
| Naastude morfoloogia transformatsioon | Kiulised naastud vähenevad, inertsed naastud suurenevad | 5XFAD transgeensed hiired |
| A-oligomeeride redutseerimine | Madala molekulmassiga A oligomeeride vähendatud tase | 5XFAD transgeensed hiired |
| Mikrogliia fagotsütoos | Suurendage A1-42 peptiidi omastamist | BV-2 mikroglia |
| Astrotsüütide fagotsütoos | Suurenenud fagotsüütiline aktiivsus, mida vahendab IGF-1 | Primaarsed astrotsüüdid |
| Neuropõletiku reguleerimine | Põletikueelsete tsütokiinide -vähendatud vabanemine | Mitu AD mudelit |
Piirkondlikud spetsiifilised mõjud
Huvitav on see, et IGF-1 LR3 mõju A-patoloogiale näitab ajupiirkonna spetsiifilisust. Uuringud on näidanud, et LR3-raviga täheldati peamiselt A-naastude paranemist ajukoores, samas kui mõju ei olnud nii oluline hipokampuses. See piirkondlik erinevus võib olla seotud erinevustega IGF-1R ekspressioonitasemetes, gliiarakkude tiheduses või A ladestumise omadustes erinevates ajupiirkondades.
A-patoloogia paranemise puudumine hipokampuses, õppimise ja mälu võtmepiirkonnas, võib osaliselt seletada, miks IGF-1 LR3 ravi ei toonud olulist kognitiivset kasu, parandades samal ajal üldist A-koormust. See leid viitab sellele, et edukas AD-ravi võib nõuda piisava patoloogilise paranemise tagamist peamistes mäluga seotud ajupiirkondades.
Eksperimentaalsed tõendid
Mitmed uuringud on kinnitanud kognitiivse paranemise puudumistIGF 1 LR3 süstimineravi. Engel et al. ravisid 5XFAD hiiri intranasaalse LR3-IGF-1-ga 7 kuud ja hindasid nende kognitiivset funktsiooni mitme käitumistesti, sealhulgas Morrise veelabürindi ja uute objektide tuvastamise abil. Nad leidsid, et kuigi kortikaalne A patoloogia paranes, ei muutnud ravi oluliselt kognitiivseid sümptomeid. Samamoodi ei näidanud inimese kliinilistes uuringutes plasma IGF-1 taseme krooniline tõus AD-patsientide jaoks kognitiivset kasu üheaastases kasvuhormooni sekretsiooni suurendamise uuringus. See paradoks ei ole ainulaadne IGF-1 LR3 puhul ja sarnaseid nähtusi on täheldatud ka teistes A-suunatud ravimeetodites, nagu mõned A-antikehateraapiad, mis võivad tõhusalt eemaldada A ajust, kuid millel on piiratud kognitiivne kasu. See näitab, et AD patoloogiliste mehhanismide praeguses mõistmises võib olla olulisi lünki.
Paradoksi võimalik seletus
Patoloogiline keerukus ja pöördumatus
AD on keeruline mitme patoloogilise protsessiga haigus, mis ei hõlma mitte ainult A ladestumist, vaid ka mitmesuguseid patoloogilisi tunnuseid, nagu Tau valgu kahjustused, neuropõletik, sünaptiline düsfunktsioon ja neuronite kadu. Haiguse hilises staadiumis võivad need patoloogilised muutused olla jõudnud pöördumatu punktini ja isegi kui A ladestumine on eemaldatud, põhjustavad muud patoloogilised protsessid haiguse progresseerumist ja kognitiivset langust.
Eriti neuronite kadu, mis on AD patsientide kognitiivsete häirete oluline struktuurne alus. IGF-1 LR3 ravi alguses võis tekkida märkimisväärne neuronite kadu ja lihtne A kliirens ei suuda taastada kadunud neuroneid ja närvivõrgu ühendusi.
Ravi aja akna probleem
Üha rohkem tõendeid viitab sellele, et sihtravil võib olla kriitiline raviaja aken. Haiguse varases staadiumis võib sekkumine olla tõhusam, kui A-patoloogia on juba olemas, kuid muud allavoolu patoloogilised protsessid ei ole veel täielikult välja arenenud. Haiguse hilises staadiumis, kui patoloogiline kaskaadreaktsioon on täielikult alanud, ei pruugi A lihtsalt kliirens olla haiguse progresseerumise muutmiseks piisav. Enamikus prekliinilistes uuringutes algab IGF-1 LR3 ravi pärast A ladestumise tuvastamist, mis võib optimaalsest raviaknast puududa. Tulevased uuringud peavad uurima sekkumiste tõhusust haiguse varasemates staadiumides.
Närviahelad ja sünaptilise plastilisuse häired
Pikaajaline kokkupuude A oligomeeridega võib põhjustada püsivaid muutusi sünaptilises plastilisuses ja närviahelate talitlushäireid, isegi kui A on kustutatud, võivad need funktsionaalsed muutused siiski püsida. On teada, et A-oligomeerid kahjustavad pikaajalist -potentsiaali (LTP), soodustavad pikaajalist-depressiooni (LTD) ning mõjutavad neurotransmitterite retseptori liikumist ja stabiilsust. Lisaks on uuringud leidnud, et kuigi IGF-1 LR3-ravi võib vähendada madala molekulmassiga A-oligomeere, võib sellel olla piiratud mõju teistele toksilistele *56-liikidele, mis võivad olla suurema molekulmassiga A-liigid (nagu oligomeer A-liigid). kahjustada sünaptilist funktsiooni.
Kuum tags: igf 1 lr3 süstimine, tarnijad, tootjad, tehas, hulgimüük, ost, hind, hulgi, müük