Sulphadimidine Injection 100ml(Sodium Sulfonamide Injection 100ml) on veterinaarkliinikus laialdaselt kasutatav sulfoonamiidantibiootikum. Ravim on värvitu või kergelt kollakas läbipaistev vedelik, mis valguse käes rikneb, seetõttu tuleb seda hoida valguse eest kaitstult. Selle pakendi spetsifikatsioonid on erinevad, sealhulgas 100 ml, 250 ml, 500 ml ja 1000 ml, et rahuldada erinevaid ravivajadusi. Veterinaarmeditsiini valdkonnas kasutatakse sulfametoksasoolnaatriumi süstimist laialdaselt kariloomade, näiteks veiste, lammaste, sigade ja kodulindude nakkuste raviks. Näiteks piimalambafarmides võib ravimit reovee loputamise teel otse lähedalasuvatesse jõgedesse juhtida, kuid tähelepanu tuleks pöörata võimalikule reostusele, mida see võib keskkonnale põhjustada. Lisaks kasutatakse seda ravimit looma- ja linnukasvatuses sageli ka tundlike bakterite põhjustatud haiguste ennetamiseks ja raviks.
 |
 |
Sulfadimidiini COA
Sulphadimidine Injection 100ml(sulfametasiinnaatriumi süstimine) on laia -spektriga antibiootikum, mis kuulub sulfoonamiidantibiootikumide hulka, mis on spetsiaalselt loodud looma- ja linnukasvatustööstusele tundlike bakterite põhjustatud nakkushaiguste raviks. Selle tootmistaust tuleneb ülemaailmsest nõudlusest tõhusate ja ohutute antibiootikumide järele looma- ja linnukasvatuses, eriti arengumaades, kus haiguste ennetamine ja tõrje on kariloomade toodangu tagamisel põhilüli. Sellel tootel on antibakteriaalne toime, pärssides bakteriaalset folaadi metabolismi, ning sellel on märkimisväärne ravitoime grampositiivsetele bakteritele, mõnedele gramnegatiivsetele bakteritele ja algloomadele (nt koktsidioos). See sobib seedetrakti infektsioonide, hingamisteede infektsioonide ning kuseteede ja reproduktiivsüsteemi infektsioonide korral kariloomadel, nagu sigadel, lehmadel, lammastel ja hobustel.
Toote tuuma positsioneerimine ja sünteesi taust
Sulfametoksasiin (SM2) on sulfoonamiidantibiootikumide põhitoimeaine (API), mille keemiline nimetus on N - (4,6-dimetüül-2-pürimidinüül)sulfoonamiid, molekulvalem C 1₂ H 1 4 N ₄ O ₂ S ja molekulmass 3327. Selle sünteesitee ülesehitus peab vastama järgmistele põhinõuetele:
Antibakteriaalse mehhanismi kohanemisvõime: inhibeerides bakteriaalset dihüdrofolaadi süntaasi ja blokeerides folaadi metabolismi ahelat, on konkureeriva inhibeerimise saavutamiseks vaja tagada, et molekulaarstruktuur oleks väga sarnane paraaminobensoehappega (PABA).
Farmakokineetiline optimeerimine: Molekulaarset polaarsust tuleb kontrollida, et saavutada kiire imendumine seedetraktis (biosaadavus 85% või suurem) ja lai jaotus kudedes (tserebrospinaalvedeliku kontsentratsioon ulatub 30–80% vere ravimikontsentratsioonist).
Industrialiseerimise teostatavus: Tootmiskulude vähendamiseks (sihtkulu 150 jüaani/kg või sellega võrdne) tuleb valida marsruut, kus on kergesti kättesaadavad toorained, lihtsad sammud ja stabiilne saagikus.
Peavoolu sünteesiteede analüüs
Ülemaailmselt tööstuslik sünteesSulphadimidine Injection 100mlkasutab peamiselt kolme järgmist tehnoloogilist teed ning nende tehnilised ja majanduslikud võrdlused on toodud allolevas tabelis:
| Marsruudi tüüp | Tooraine kombinatsioon | Peamised sammud | Üldine saagikus | Tooraine maksumus | Industrialiseerimise küpsus |
| Pürimidiinitsükli kondensatsioonimeetod | 4-atsetüülaminobenseensulfonüülkloriid+2-amino-4,6-dimetüülpürimidiin | Sulfonüülimine → Kondensatsioon → Hüdrolüüs | 68%-72% | 120-140 | Kõrge |
| Atsetüülatsetooni tsüklistamise meetod | Sulfoonamiid + atsetüülatsetoon | Ringi süntees → oksüdatsioon → neutraliseerimine | 75%-78% | 95-110 | Ülemine keskmine |
| Kloropürimidiini väljatõrjumise meetod | Naatriumsulfoonamiid+2-kloro-4,6-dimetüülpürimidiin | Nukleofiilne asendus → täpsustamine | 62%-65% | 150-180 | hiina keel |
1. Pürimidiinitsükli kondensatsioonimeetod (klassikaline tee)
Tooraine ettevalmistamine
4-Atsetüülaminobenseensulfonüülkloriid (ASC): valmistatud p-nitrobenseensulfonüülkloriidist redutseerimise (Fe/HCl) ja atsetüülimise (Ac₂O) teel, puhtusega 99,5% või rohkem.
2-amino-4,6-dimetüülpürimidiin: sünteesiti atsetüülatsetooni ja guanidiini kondenseerimisel (katalüüsiti NaOH-ga, kuumutati tagasijooksul 120 kraadi juures 6 tundi) saagisega 82-85%.
Põhireaktsioon
Sulfonüülimise etapp: ASC ja 2-amino-4,6-dimetüülpürimidiin kondenseeritakse püridiini lahustis (reaktsioon 80 kraadi juures 8 tundi), et saada N-sulfonüüli vaheühend saagisega 92-94%.
C8H8N2O3SCl + C6H10N4 → C14H16N6O3S + HCl
Hüdrolüüsietapp: vaheühendit hüdrolüüsitakse NaOH lahuses (2M) (refluksitakse 100 kraadi juures 2 tundi), et eemaldada atsetüülkaitserühm ja saada toorühend SM2 saagisega 98-99%.
Rafineerimisprotsess
Kristallisatsiooni kontroll: lahustage toorsaadus kuumas vees (60 kraadi), lisage värvitustamiseks aktiivsütt (1% w/w), jahutage aeglaselt 10 kraadini kristalliseerimiseks, filtreerige ja rekristalliseerige etanooli ja vee seguga (3:1), kuivatage, et saada API (HPLC puhtus on suurem või võrdne 99,0%).
Kvaliteedikontroll: testida tuleb püridiini jääke (vähem kui 0,1%), raskmetalle (vähem kui 10 ppm või sellega võrdne) ja sarnaseid aineid (üksikud lisandid 0,5% või vähem).
Tehnilised eelised: lihtne hankida toorainet, selged sammud, sobib suuremahuliseks-tootmiseks.
Tehniline väljakutse: On vaja rangelt kontrollida hüdrolüüsi pH väärtust (8,5-9,0), vastasel juhul võib see põhjustada pürimidiinitsükli avanemist.
2. Atsetüülatsetooni tsüklistamise meetod (uudne viis)
Tooraine eeltöötlus
Sulfoonamiid: see sünteesitakse sulfoonamiidi ja nitroguaniidi kondenseerumisel ning reaktsioonikiiruse parandamiseks tuleb kontrollida osakeste suuruse jaotust (D50=50-70 μm).
Atsetüülatsetoon: see tuleb dehüdreerida niiskusesisalduseni 0,05% või alla selle, vastasel juhul mõjutab see tsükliseerimise selektiivsust.
Põhireaktsioon
Ringi etapp: sulfoonamiidi, atsetüülatsetoon ja naatriumvesiniksulfit (moolsuhe 1:1,2:0,1) kuumutatakse ja keedetakse püstjahutiga NaOH lahuses (1 M) 100 kraadi juures 12 tundi, et saada tsükli vaheühendeid saagisega 78% kuni 82%.
C₇H9N3O2S + C5H8O2 → C12H14N4O2S + H2O + CO₂
Oksüdatsioonietapp: vaheühendit oksüdeeritakse H202-ga (30%) toatemperatuuril 2 tundi, muutes tioolrühma sulfonüülrühmaks saagisega 95-97%.
Järeltöötluse optimeerimine
Neutraliseeriv kristallimine: neutraliseerige oksüdeeriv lahus vesinikkloriidhappega pH väärtuseni 5,5-6,0, lisage kristalliseerumise esilekutsumiseks idukristallid, filtreerige ja kuivatage API saamiseks.
Protsessiuuendus: veekeetja reaktsiooni asemel pideva vooluga reaktori kasutuselevõtt, tsüklistamise aja lühendamine 4 tunnini ja saagise suurendamine 85% -ni.
Tehnilised eelised: vähem samme, madalamad toorainekulud, sobib paindlikuks tootmiseks.
Tehniline väljakutse: tsüklistamise etapis tekivad kergesti kõrvalsaadused-, nagu sulfametoksasool, ja katalüsaatorisüsteemi tuleb optimeerida.
3. Kloropürimidiini väljatõrjumise meetod (täiendav viis)
Peamiste vaheühendite süntees
2-kloro-4,6-dimetüülpürimidiin: valmistatakse 2,4,6-trimetüülpürimidiini kloorimisel kloorigaasiga (80 kraadi, 2 tundi), kloorimiskoha selektiivsust tuleb kontrollida (sihtsaadus 90% või suurem).
Nukleofiilne asendusreaktsioon
Naatriumsulfoonamiid reageerib 2-kloro-4,6-dimetüülpürimidiiniga DMF lahustis (120 kraadi, 6 tundi), saades SM2 saagisega 65-70%.
C6H8N2O2SNa + C6H7ClN2 → C12H14N4O2S + NaCl
Tehnilised piirangud: kloropürimidiini tooraine hind on kõrge ja reaktsioon nõuab veevabasid tingimusi, mis muudab industrialiseerimise keeruliseks.
Põhiprotsessi parameetrite juhtimine
Reaktsioonitingimuste optimeerimine
Temperatuuri reguleerimine
Sulfonüülimisreaktsioon: 75-85 kraadi (reaktsiooni kiirus suureneb 1,2 korda iga 5 kraadi võrra, kuid üle 90 kraadi võib kergesti põhjustada sulfonüülkloriidi lagunemist).
Ringreaktsioon: 95-105 kraadi (kõrvalreaktsioonide vältimiseks on vajalik täpne kontroll).
PH reguleerimine
Hüdrolüüsi etapp: pH=8.5-9.0 (jälgitakse reaalajas-pH-meetri abil, kõrvalekalle ± 0,2 nõuab leeliselise lahuse lisamist).
Neutraliseerimise etapp: pH=5.5-6.0 (happelahust tuleb aeglaselt tilkhaaval lisada, et vältida lokaalset ülehapestumist).
Katalüsaatori valik
Sulfonüülimisreaktsioon: püridiin (annus 1,5 ekv) võib suurendada reaktsiooni selektiivsust 92% -ni.
Ringreaktsioon: naatriumvesiniksulfit (0,1 ekv) võib pärssida oksüdatiivseid kõrvalreaktsioone.
Lisandite kontrollimise strateegia
Lisandid lähteainetes
ASC peab kontrollima p-nitrobenseensulfonüülkloriidi jääke (vähem kui 0,5%), vastasel juhul tekivad kergesti nitrolisandid.
Sulfoonamiidi jääke (vähem kui 0,3%) tuleb testida sulfoonamiidi suhtes, vastasel juhul võib lõpptootes tekkida liiga palju sarnaseid aineid.
Protsessi lisandid
Sulfonüülimise kõrvalsaadus: vähendage disulfonüüllisandite moodustumist, kontrollides reaktsiooniaega (vähem kui 8 tundi).
Tsüklilised kõrvalsaadused{0}: sulfametoksasooli sisaldust vähendatakse astmelise söötmise meetodil (atsetüülatsetooni lisamine kolmes osas).
Lagunevad lisandid
Sunnitud lagunemise test näitas, et SM2 on altid kõrgetel temperatuuridel (105 kraadi) tekitama sulfoonhappe lisandeid ja kuivatustemperatuuri tuleks reguleerida nii, et see oleks alla 80 kraadi või sellega võrdne.
Kvaliteedikontrollisüsteemi ehitamine
Tooraine kontrolli standardid
| Ülevaatus üksus | meetod | piir |
| Puhtus | HPLC (ala normaliseerimise meetod) | 99,5% või suurem |
| Niiskus | Karl Fischeri meetod | Vähem kui 0,5% või sellega võrdne |
| Lahusti jääk | GC (headspace meetod) | Etanool Vähem kui 0,5% või sellega võrdne |
| Raskemetall | Aatomabsorptsioonspektroskoopia | Vähem kui 10 ppm või sellega võrdne |
Vahepealne juhtimine
Sulfonüülimise vaheühendid
Sulamistemperatuur: 198-202 kraadi (diferentsiaalne skaneeriv kalorimeetria, DSC).
Sisu: HPLC määramine 98,0% või suurem.
Tsüklilised vahesaadused
Infrapunaspektroskoopia (IR): iseloomulikud piigid peaksid ilmnema 1650 cm ⁻¹ (C=O venitusvibratsioon) ja 1580 cm ⁻¹ (C=N venitusvibratsioon) juures.
Niiskusesisaldus: määratud Karl Fischeri meetodil Vähem kui 1,0%.
Valmistoote vabastamise standardid
| Ülevaatus üksus | meetod | piir |
| Sisu | HPLC (väline standardmeetod) | 98.5%-101.0% |
| Seotud ained | HPLC (enesevõrdlusmeetod) | Üksik lisand Vähem kui 0,5% või sellega võrdne |
| Lahusti jääk | GC (headspace meetod) | Atsetoon 0,3% või vähem |
| Lahustumine | Mõla meetod (50 p/min, 30 min) | 85% või suurem |
| Mikroobide piirang | Membraanfiltratsiooni meetod | Aeroobsete bakterite üldarv Vähem kui 100 CFU/g või sellega võrdne |
Tööstusharu suundumused ja tulevikusuunad
Tehnoloogiline uuendus
Pidev tootmine: mikrokanaliga reaktorite kasutamine pideva sulfoonimise hüdrolüüsi saavutamiseks, tootmistsükli lühendamine 8 tunnini (traditsiooniline veekeetja tüüp nõuab 16 tundi).
Ensüümkatalüüsi tehnoloogia: SM2 sulfotransferaasi katalüüsitud sünteesi arendamine, vähendades keemiliste reaktiivide kasutamist 30%.
Roheline keemia
Lahusti taaskasutamine: koguge püridiini lahusti (keemistemperatuur 115 kraadi) tagasi ringluskiirusega, mis on suurem või võrdne 90%.
Aatomimajandus: optimeerige tsükliseerimise teed, et vähendada E-tegurit (keskkonnategurit) 8,2-lt 5,6-le.
Kohandatud teenused
Polükristalliline kontroll: reguleerige kristallivormi (vorm I/II vorm) kristallisatsioonilahusti (etanooli/vee suhe) abil, et see vastaks erinevatele koostisnõuetele.
Lisandite spektrite kohandamine: kontrollige spetsiifilisi lisandeid (nt sulfametoksasool kuni 0,2%) vastavalt kliendi nõudmistele.
Kuum tags: sulfadimidiini süstimine 100 ml, tarnijad, tootjad, tehas, hulgimüük, ost, hind, lahtiselt, müük