4-hüdroksütamoksifeen, keemiliselt tuntud kui N - (4-hüdroksüfenüül)-2-nitrofenüülatsüülamiid, on kunstlikult sünteesitud mittesteroidne östrogeenivastane ravim. See on valge või peaaegu valge kristalne pulber, peaaegu lõhnatu ja lõhnatu. Stabiilne valguse, kuumuse ja niiskuse suhtes, kuid võib kõrgel temperatuuril ja valgustingimustes põhjustada lagunemist. See on happeline, pKa on 6,6. Sellel on redutseeritavus ja seda saab oksüdeerida oksüdeerijatega, nagu vesinikperoksiid. See on mittesteroidne östrogeenivastane ravim, mida kasutatakse laialdaselt rinnavähi raviks ja rinnavähi kordumise ennetamiseks. Lisaks kasutatakse seda ka östrogeenist sõltuvate haiguste, nagu endometrioos, emakafibroidid ja munasarjatsüstid, ning günekoloogiliste haiguste, nagu polütsüstiliste munasarjade sündroom, raviks. Pange tähele, et meie ettevõtte tooteid kasutatakse ainult eksperimentaalseteks uuringuteks.
|
|
|
|
Keemiline valem |
C26H29NO2 |
|
Täpne missa |
387 |
|
Molekulmass |
388 |
|
m/z |
387 (100.0%), 388 (28.1%), 389 (2.7%), 389 (1.1%) |
|
Elementaaranalüüs |
C, 80.59; H, 7.54; N, 3.61; O, 8.26 |
4-hüdroksütamoksifeen on kasvajavastase-ravimi tamoksifeeni peamine aktiivne metaboliit. See pole mitte ainult selektiivse östrogeeni retseptori modulaatori (SERM) perekonna tuumliige, vaid ka viimaste aastate kuum "molekulaarne lüliti" geenide redigeerimise valdkonnas. See pealtnäha tavaline orgaaniline väike molekul oma silmapaistva mitme sihtmärgiga aktiivsuse ja laia kasutusstsenaariumide valikuga on säranud paljudes tipptasemel valdkondades, nagu kasvajauuringud, geenide redigeerimine, neuroprotektsioon ja ravimiarendus.
1. Kasvajavastased uuringud: rinnavähi ravi "kuldstandard".
Kõige põhilisem ja{0}}tuntuim kasutusala on selle silmapaistev jõudlus rinnavähi uurimisel ja ravis.
1.1. Selektiivsed östrogeeni retseptori antagonistid
See on tugev selektiivne östrogeeni retseptori modulaator (SERM). See võib seostuda östrogeeniretseptoritega (ER) ja östrogeeniga seotud retseptoritega (ERR), avaldades nii östrogeenset kui ka antiöstrogeenset toimet. Östrogeeniretseptoritega seonduva [3H]-östradiooli inhibeeriv IC50 väärtus on ainult 3,3 nM ja see võib kontsentratsioonidel 10 nM ja 100 nM oluliselt inhibeerida [3H]-östradiooli seondumist inimese 8S östrogeeni retseptoritega.
Rinnakoes toimib see östrogeeni antagonistina, blokeerides östrogeeni stimuleerivat toimet rinnakoele, aeglustades või peatades seeläbi olemasolevate vähirakkude kasvu ja takistades uute kasvajate teket.
1.2. In vitro kasvajavastane aktiivsus
Arvukad in vitro uuringud on kinnitanud nii normaalse kui ka vähi rinnarakkude kasvu pärssimist. Uuringud on näidanud, et sellel on suurem tugevus kui selle prekursoril tamoksifeenil - in vitro, selle seondumisafiinsus östrogeeniretseptoritega on sarnane östradiooliga ja selle tugevus ületab tunduvalt tamoksifeeni oma.
1.3. In vivo kasvajavastane-efekt
Naha kaudu vabaneval ainel on hiirtel subkutaanselt kasvavatele inimese rinnanäärmekasvajatele märkimisväärne{0}}kasvajavastane toime. Piiratud inimkatsetes saab ravimite transdermaalse manustamise kontsentreerida kohalikesse rinnakasvajatesse, mille süsteemne jaotus on minimaalne. See omadus muudab selle ideaalseks kandidaatravimiks rinnavähi kohalikuks raviks.
1.4. Tamoksifeeni asendamise võimalus
Kuna tamoksifeenil on ilmsed kõrvaltoimed, nagu endomeetriumi vähk, süvaveenide tromboos, kopsuemboolia, maksaensüümide taseme muutused ja silmade toksilisus (sealhulgas katarakt), samuti kõrvaltoimed, nagu kuumahood, tupesekreet, depressioon, amenorröa ja iiveldus, soovitavad paljud vähiuurijad kasutada rinnavähi raviks alternatiivse ravimina 4-hüdroksütamoksifeeni. Näidates koespetsiifilisust kudede suhtes, mis on östrogeenile kergesti vastuvõtlikud, kui östrogeeni antagonist rinnakoes, peaks see ületama paljud tamoksifeeni puudused.
2. Geeni redigeerimise revolutsioon: CRISPR/Cas9 täpne lüliti
See on viimaste aastate põnevaim 4-hüdroksütamoksifeeni kasutusala ja seda võib pidada "mängu muutjaks" molekulaarbioloogia valdkonnas.
2.1. Aktiveerige tingimuslik Cas9 valk
Võib aktiveerida inaktiivseid Cas9-d sisaldavaid peptiidühendusi, vähendades seeläbi sihtmärgi CRISPR-i vahendatud geenide redigeerimist. Mehhanism seisneb selles, et 4-OHT seondub Cas9 valguga, mis on sulandatud östrogeeniretseptori ligandi siduva domeeniga (ERT2), kutsudes esile konformatsioonilise muutuse Cas9-s ja muutes selle mitteaktiivsest olekust aktiivseks.
2.2. Parandage oluliselt geenide redigeerimise spetsiifilisust
Inimese rakkudes on tinglikult aktiivse Cas9 poolt modifitseeritud sihtgenoomi saitide spetsiifilisus 25 korda kõrgem kui metsikut -tüüpi Cas9. See avastus avaldati ajakirjas Nature Chemical Biology (IF: 12.154) ja esmakordselt teatasid Davis KM et al. 2015. aastal. See tähendab, et 4-hüdroksütrifenüülamiini lisamine võimaldab CRISPR/Cas9 süsteemil töötada ainult siis, kui see on vajalik, vähendades oluliselt kõrvalmõjusid ja andes uue garantii geeniteraapia ohutusele.
2.3. Spatiotemporaalne kontrollitav geenide redigeerimine
Tänu 4-hüdroksütrifenüülamiini võimele kontrollida Cas9 aktiivsust lisamise või elueerimise kaudu, saavad teadlased saavutada geenide redigeerimise täpset ruumi-ajalist reguleerimist – lisades redigeerimise alustamiseks kindlatel ajahetkedel 4-OHT ja pärast elueerimist redigeerimise peatades. See "pööratav lüliti" omadus muudab selle asendamatuks tööriistamolekuli alusuuringutes ja geeniteraapias.
3. Neuroprotektsioon: "närvikaitsja" ravimikahjustuste eest
Samuti on see näidanud märkimisväärset kaitsvat toimet neuroteaduse valdkonnas.
3.1. Vähendada metamfetamiini poolt indutseeritud dopamiini neurotoksilisust
Uuringud on näidanud, et (6 μg/0,1 ml seesamiõli päevas, subkutaanne süstimine) võib tõhusalt vähendada metamfetamiini (MA) poolt indutseeritud dopamiini tarbimist substantia nigra striatumis tervetel ja väljalõigatud C57BL/6J hiirtel.
Loomkatsetes püsis pärast kolme järjestikuse süstimise päeva dopamiini sisaldus hiirte juttkehas ilma olulise vähenemiseta.
3.2. Kaitske dopamiinergilisi neuroneid
See ei muuda basaaldopamiini taset juttkehas, mis näitab, et selle kaitsev toime on suunatud pigem kahjustavatele stiimulitele kui lihtsalt dopamiini taseme tõstmisele. See omadus muudab selle potentsiaalselt väärtuslikuks neurodegeneratiivsete haiguste, näiteks Parkinsoni tõve uurimisel.
4. Signaalitee uurimine: mitme-sihtmärgiga „molekulaarsed sondid”
Tänu mitmele{0}}sihtmärgilisele tegevusele on sellest saanud universaalne tööriist rakkude signalisatsiooniradade uurimisel.
4.1. Östrogeeniretseptori/ERR-i uuringute kuldstandard
See on klassikaline tööriistamolekul östrogeeniretseptori (ER) ja östrogeeniga seotud retseptori (ERR) signaaliradade uurimiseks. See seondub östrogeeni retseptoritega ja östrogeeniga seotud retseptoritega, avaldades östrogeenset ja antiöstrogeenset toimet. Signaaliteede uurimisel kasutatakse seda laialdaselt:
ER-positiivsete rinnavähirakkude proliferatsiooni pärssimise hindamine
Östrogeenist sõltuvate geenide transkriptsiooniregulatsiooni uurimine
Uute SERM-ravimite sõeluuring
4.2. Proteiini kinaasi C (PKC) inhibiitorid
Aruannete kohaselt saab puhastatud proteiinkinaasi C (PKC) in vitro pöördumatult inhibeerida katalüütilise domeeni oksüdatiivse inaktiveerimisega. PKC on rakkude proliferatsiooni, diferentseerumise ja apoptoosi peamine reguleeriv tegur ning selle inhibeeriv toime lisab 4-hüdroksütamoksifeeni kasvajavastasele -kasvajavastasele mehhanismile uue mõõtme.
4.3. Lipiidide peroksüdatsiooni inhibiitorid
On näidatud, et 4-hüdroksütrifenüülamiin pärsib lipiidide peroksüdatsiooni. See antioksüdantne omadus muudab selle potentsiaalselt väärtuslikuks oksüdatiivse stressiga seotud haiguste, sealhulgas neurodegeneratiivsete haiguste, südame-veresoonkonna haiguste jne uurimisel.
Sünteesimeetodid
1. meetod
Lähteaine: o-nitrotolueen
O-nitrotolueen reageerib formaldehüüdi, äädikhappe anhüdriidi, fosfortrikloriidiga jne, moodustades 4-nitroftaloüülkloriidi.
C6H5EI2 + HCHO + (CO)2O +P(O)Cl3→ HOOC-C6H4-4-EI2+ HCl + CO2
Esterdamisreaktsioon viiakse läbi tekkiva 4-nitroftaloüülkloriidi ja etanooli vahel, et saada 4-nitroftaalhappe etüülester.
HOOC-C6H4-4-EI2 + CH3CH2OH → HOOC-C6H4-4-EI2OCH2CH3 + H2O
Etüül-4-aminoftalaadi saamiseks viige läbi etüül-4-nitroftalaadi redutseerimisreaktsioon, kasutades näiteks gaasilist vesinikku ja katalüsaatorit.
HOOC-C6H4-4-EI2OCH2CH3 + 3H2→ HOOC-C6H4-4-NH2OCH2CH3 + 3H2O
Laske 4-aminoftaalhappe etüülestril reageerida äädikhappe anhüdriidi, tsinkkloriidiga jne, et saada 4-hüdroksüftaalhappe etüülester.
HOOC-C6H4-4-NH2OCH2CH3 + (CO)2O → HOOC-C6H4-4-OH + HCl + CO2+ CH3CH2Oh
Laske etüül-4-hüdroksüftalaadil reageerida dimetüülsulfoksiidi, ammoniaagiga jne, et saada 4-hüdroksü-N-metüülatseetamiid.
HOOC-C6H4-4-OH+ (CH3)2SO + NH3 → HOOC-C6H4-4-N (CH3)CH2OH + (CH3)2SO + NH3
Laske 4-hüdroksü-N-metüülatseetamiidil reageerida naatriumhüdroksiidi, veega jne, et saada 4-hüdroksütamoksifeen.
HOOC-C6H4-4-N (CH3)CH2OH → HOOC-C6H4-(CH3)N=CHCOOH + H2O + (CH3)2SO + NH3
2. meetod
Lähteaine: Naprokseenatsetaat
Naprokseenatsetaat reageerib naatriumhüdroksiidi, veega jne, moodustades naprokseenalkoholi.
C19H19EI5 + NaOH + H2O → C19H19EI5 + NaOH
Laske naprokseen reageerida gaasilise vesinikkloriidi või vesinikkloriidi etanooli lahusega, et saada 4-kloronaprokseen.
C19H19EI5 + HCl (g) → C19H19EI5 + NaCl
Laske 4-kloronaprokseenil reageerida naatriumhüdroksiidi, veega jne, et saada 4-hüdroksünaprokseen.
C19H19EI5 + NaOH + H2O → C19H19EI5 + NaOH
Tootmiseks laske 4-hüdroksünaprokseenil reageerida trietüülamiini, klorometaaniga jne.
C19H19EI5 + Cl(CH2)2CN + N(C2H5)3 → C19H19EI5 + Cl(CH2)CN(C2H5)3 + N(C2H5)3
Mõlemad ülaltoodud meetodid võivad sünteesida4-hüdroksütamoksifeen, kuid igal meetodil on oma eelised ja puudused. Meetod 1 kasutab rohkem lähteaineid ja reaktsioonietappe, kuid tekitab sünteesiprotsessis vähem jäätmeid ja on keskkonnasõbralik; Meetod 2 kasutab vähem lähteaineid ja reaktsioonietappe, kuid sünteesiprotsess tekitab rohkem jäätmeid ja on vähem keskkonnasõbralik. Lisaks on kahe meetodi reaktsioonitingimused ja tööprotseduurid samuti erinevad. Tegelikus tootmises saab valida sünteesiks sobivad meetodid tegelikust olukorrast lähtuvalt.
1960. aastatel oli endokriinravi valdkond muutumas. Östrogeeniretseptorite (ER) avastamisel ja iseloomustamisel on teadlased hakanud otsima ühendeid, mis suudavad spetsiifiliselt reguleerida ER aktiivsust. Sellega seoses käivitasid Imperial Chemical Industries (ICI) (hilisem AstraZeneca osa) farmaatsiadivisjoni teadlased uue rasestumisvastase tableti väljatöötamise plaani, mis viis ootamatult tamoksifeeni avastamiseni.
1962. aastal sünteesis ICI keemik Dora Richardson tamoksifeeni (algse nimega ICI-46474) ühena trisstüreeni derivaatide seeriast. Uurimisrühma juhtis sel ajal farmakoloog Arthur Walpole ja nende esialgne eesmärk oli välja töötada antiöstrogeense toimega rasestumisvastased tabletid. Kuid loomkatsetes on tamoksifeen näidanud östrogeeni pärssivat toimet, kuid samal ajal avaldab see teatud kudedes östrogeenisarnast aktiivsust – kahekordne omadus, mida hiljem määratleti kui östrogeeni retseptori selektiivne modulatsioon (SERM).
1967. aastal kiideti tamoksifeen esimest korda heaks kaugelearenenud rinnavähi raviks, mis tähistas rinnavähi endokriinse ravi uue ajastu algust. Kuid tol ajal teadis teadlaskond tamoksifeeni toimemehhanismist ja metaboolsest transformatsioonist väga vähe. Selle probleemi-sügav uurimine viis lõpuks 4-hüdroksütamoksifeeni avastamise ja iseloomustamiseni. Tamoksifeeni üha laialdasema kliinilise kasutamisega on teadlased hakanud tähelepanu pöörama selle metaboolsele saatusele organismis.
1970. aastate alguses teatasid mitmed uurimisrühmad sõltumatult tamoksifeeni ulatuslikust metaboolsest transformatsioonist nii inimestel kui ka loomadel.
1972. aastal leidsid Fromson jt. kirjeldas esmakordselt süstemaatiliselt tamoksifeeni metaboolset rada inimkehas ajakirjas Xenobiotica ja leiti, et ravim läbib ulatuslikku maksa metabolismi, tekitades mitmeid metaboliite. Kuid tolleaegsete analüüsimeetodite piirangute tõttu ei suutnud need varajased uuringud täielikult tuvastada kõigi metaboliitide struktuure.
Läbimurre toimus 1973. aastal, kui ICI teadlaste meeskonda juhtis biokeemik M J. Farrow juhtimisel eraldati ja identifitseeriti tamoksifeeniga töödeldud roti ja inimese uriinist mitu hüdroksüülitud metaboliiti, kasutades tolleaegseid täiustatud kromatograafilisi ja massispektromeetrilisi analüüsimeetodeid. Nende hulgas näitasid 4-hüdroksüülatsiooniga metaboliidid eriti tugevaid kromatograafilisi piike, mis köitsid teadlaste tähelepanu.
1975–1977 oli 4-hüdroksütamoksifeeni uurimise jaoks kriitiline periood. ICI teadlased tegid koostööd väliste akadeemiliste institutsioonidega, et lõpuks määrata selle olulise metaboliidi keemiline struktuur 1-[4-(2-(dimetüülamino)etoksü)fenüül]-1-(4-hüdroksüfenüül)-2-fenüül-1-buteen, lühendatult 4-hüdroksütamoksifeen.
Selle perioodi verstapostitööd hõlmavad järgmist:
1975. aastal demonstreerisid Jordan ja Prestwich esimest korda in vitro katsetes tamoksifeeni metaboliitide seondumisvõimet östrogeeniretseptoritega.
1976. aastal kinnitasid Nicholson ja Goldman tuumamagnetresonantstehnoloogia abil hüdroksüüli positsiooni benseenitsükli positsioonis 4.
1977. aastal lõid Fromson ja Pearson kõrgjõudlusega vedelikkromatograafia meetodi 4-hüdroksütamoksifeeni kvantitatiivseks määramiseks.
4-hüdroksütamoksifeeni avastamine on andnud meile esimese tõelise arusaama tamoksifeeni toimemehhanismist molekulaarsel tasandil, "ütles tuntud farmakoloog V Craig Jordan kommenteeris seda avastust: "See pole ainult metaboliit, vaid ka võti ER regulatsioonimehhanismi avamiseks.
Praegused uuringud ja tulevikusuunad
Vastupanu ületamine:
Kombineeritud ravi:
4-OHT sidumine CDK4/6 inhibiitoritega (nt palbotsikliib) või PI3K inhibiitoritega (nt alpelisiib) ületab omandatud resistentsuse.
Epigeneetilised sihtmärgid:
HDAC inhibiitorid (nt vorinostaat) taastavad resistentsetes rakkudes 4-OHT tundlikkuse.
Uued ravimvormid:
Nanoosakeste kohaletoimetamine:
Liposomaalne 4-OHT suurendab kasvaja kuhjumist ja vähendab süsteemset toksilisust.
Paikne geel:
Afimoksifeeni geel (0, 25%) näitab lubadust duktaalse kartsinoomi in situ (DCIS) lokaalseks raviks.
Biomarkeri arendamine:
Genoomilised allkirjad:
ER / ER suhted ja PI3K raja mutatsioonid ennustavad 4-OHT reageerimisvõimet.
Vedelate biopsiad:
Tsirkuleeriv kasvaja DNA (ctDNA) jälgib ravi ajal resistentsusmutatsioone.
Kliinilised uuringud:
III etapp:
Uuring MONARCH-E hindab abematsikliibi + 4-OHT-d varajases-staadiumis ER+/HER2− rinnavähis.
II etapp:
NCT04567518 uurib paikset 4-OHT-d günekomastia korral androgeenipuudusravi saavatel eesnäärmevähiga patsientidel.
Viited
[1] Shuhua Beneficial Surface Treatment Alliance Network 4-hüdroksütrifenüülamiin [EB/OL]. (2026-05-05) https://www.yhs518.com/archives/35448
[2] Santa Cruzi biotehnoloogia. (Z) -4-hüdroksütamoksifeeni tooteteave [EB/OL]. (2026-04-14) https://www.scbt.com/zh/p/z-4-hydroxytamoxifen-68047-06-3
[3] Chemsrc. MSDS ja 4-hüdroksütrifenüülamiini (Z-isomeer) [EB/OL] bioloogiline aktiivsus. (2025-08-22) https://www.chemsrc.com/cas/68047-06-3_524526.html
[4] Järgmise püha olendi 4-hüdroksütamoksifeeni (E/Z) toote üksikasjad [EB/OL]. (2026-04-24) https://www.yeasen.com/products/detail/5260
[5] Chemsrc. 4-hüdroksütrifenüülamiini (Z-isomeer) üksikasjalik MSDS [EB/OL]. (9. mai 2018) https://m.chemsrc.com/mip/chanpin/4175624.html
[6] Davis KM, Pattanayak V, Thompson DB jt. Väikemolekul{2}}käivitas Cas9 valgu, millel on täiustatud genoomi-redigeerimise spetsiifilisus. Nat Chem Biol. 2015 mai; 11(5):316-8. doi:10.1038/nchembio.1753
[7] Aladiin 4-hüdroksütrifenüülamiin 68392-35-8 tooteteave [EB/OL]. (2022-11-14) https://www.chemicalbook.com/SupplyInfo_1742187.htm
[8] Leiutise patenditaotluse spetsifikatsiooni avaldamine Keemiliselt stabiilne 4-hüdroksütrifenüülamiini koostis [P]. Väljaande number: 200580009171. X. (2024-03-22)
[9] Jordan VC et al. Tamoksifeeni monohüdroksüülitud metaboliit, millel on tugev antiöstrogeenne toime. J Endokrinool. 1977 nov; 75(2):305-16.
[10] Leiutise patenditaotluse spetsifikatsiooni avaldamine Keemiliselt stabiilne 4-hüdroksütrifenüülamiini koostis [P]. Väljaande number: 200580009171. X. (2024-03-22)
[11] Kuo YM et al J Neurochem. 2003 dets. 87(6):1436-43.
KKK
Mis vahe on tamoksifeenil ja 4-hüdroksütamoksifeenil?
4-hüdroksütamoksifeen (4-OHT) on tamoksifeeni tugev ja aktiivne metaboliit, millel on 25–100 korda suurem afiinsus östrogeeniretseptorite suhtes kui tamoksifeenil endal. Kui tamoksifeeni võetakse suu kaudu ja metaboliseeritakse maksas, uuritakse 4-OHT-d sageli paikse geelina, et pakkuda kohalikku rinnavähi ravi väiksemate süsteemsete kõrvaltoimetega.
Mis on 4-hüdroksütamoksifeeni funktsioon?
4-hüdroksütamoksifeen (OHT) on esimese põlvkonna SERM, mis toimib rinnavähirakkude antagonistina, kuid omab östrogeeni-sarnast toimet emakas ja luudes. Östrogeeni-retseptoritega seotud retseptorid (ERR) alfa-, beeta- ja gamma-retseptorid on tuumaretseptorite superperekonna liikmed.
Kuum tags: 4-hüdroksütamoksifeen cas 68047-06-3, tarnijad, tootjad, tehas, hulgimüük, ost, hind, hulgi, müük