Aprepitant CAS 170729-80-3

Aprepitanton väga selektiivne neurokiniin 1 retseptori antagonist ja peamine vahend iivelduse ja oksendamise sümptomaatiliseks raviks kliinilises praktikas. See on näidustatud peamiselt keemiaravi -indutseeritud iivelduse ja oksendamise (CINV) ennetamiseks ja sekkumiseks onkoloogilistel patsientidel, hõlmates nii ägedat kui ka hilist oksendamist, ning kompenseerib tavapäraste antiemeetikumide piiranguid.

Keemiaravi{0}}indutseeritud iiveldus ja oksendamine on vähiravi kõige levinumad kõrvaltoimed. Äge oksendamine tekib tavaliselt 24 tunni jooksul pärast keemiaravi manustamist, samas kui hiline oksendamine tekib 24–120 tundi pärast keemiaravi.

Viimane kujutab kliinilise sekkumise jaoks suuremaid väljakutseid selle pikaajalise alguse ja kestuse tõttu.

Emend, mis suudab ületada inimese vere{0}}aju barjääri, mõjutab otseselt kesknärvisüsteemi oksendamist reguleerivaid radu ning blokeerib emetogeensete signaalide edastamise ja aktiveerimise. Seda saab kasutada patsientidele, kes saavad enamiku soliidtuumorite ja hematoloogiliste pahaloomuliste kasvajate puhul mõõdukat ja tugevat emetogeenset keemiaravi. Spetsiifilise efektiivsusega kliiniliselt levinud hilinenud iivelduse ja oksendamise vastu leevendab Emend tõhusalt korduvat oksendamist keemiaravi hilises staadiumis.

Lisaks onkoloogilisele keemiaravile kasutatakse Emendit laialdaselt perioperatiivses ravis üldanesteesiajärgse operatsioonijärgse iivelduse ja oksendamise (PONV) profülaktiliseks raviks. Tavalise anesteesiaga{1}}seotud tüsistusena pärast operatsiooni tekib PONV sageli pärast pikaajalist üldanesteesiat kõhuõõne, günekoloogiliste ja suurte ortopeediliste protseduuride puhul. See mõjutab negatiivselt patsientide operatsioonijärgset suukaudset manustamist, puhkust ja füüsilist taastumist ning võib rasketel juhtudel veelgi põhjustada füüsilist ebamugavust, emotsionaalset ärevust ja muid sekundaarseid probleeme.

Emendit manustatakse peamiselt profülaktikaks PONV kõrge-riskiga elanikkonnarühmadele, sealhulgas naispatsiendid, mittesuitsetajad, operatsioonijärgse oksendamise anamneesis isikud ja pikaajalise üldanesteesia all olevad patsiendid. Pika toimeajaga tagab see püsiva kaitse kogu kõrge-riskiperioodi jooksul, mis kestab üle 24 tunni pärast operatsiooni, vähendades märkimisväärselt PONV esinemissagedust ja minimeerides selle sekkumist operatsioonijärgsesse taastumisse. Praegu kasutatakse seda rutiinselt profülaktiliseks sümptomaatiliseks raviks erinevate kirurgiliste protseduuride perioperatiivsel perioodil.

Emend sobib mitme{0}}päevase järjestikuse keemiaravi jaoks. Vähihaigetele, kes saavad mitu pideva keemiaravi tsüklit, annab see püsiva oksendamisvastase toime ja vastab kõrvaltoimete kontrolli nõuetele pika-kasvajavastase ravikuuri ajal.

Lisaks kasutatakse seda iivelduse ja oksendamise ärahoidmiseks erilise füüsilise seisundiga patsientidel, nagu eakad ja nõrgad vähihaiged, patsiendid, kellel on anamneesis merehaigus ja kes taluvad halvasti ravi.

See aitab vältida keemiaravi ajal tekkivaid äkilisi oksendamissümptomeid ja parandab patsientide füüsilist mugavust kogu ravi vältel.

Kliinilises sümptomaatilises ravisüsteemis toimib Emend ka refraktaarse iivelduse ja oksendamise adjuvantravina. Patsientide puhul, kellel on korduv oksendamine, mis ei allu teistele antiemeetikumidele, toimib see olulise ravivõimalusena, et optimeerida kogu oksendamise ennetus- ja kontrollisüsteemi-, kohanedes paljude keerukate kliiniliste ravistsenaariumidega.

Emendi uurimis- ja arendustöö sai alguse 1980. aastate lõpus ja 1990. aastate alguses neurofarmakoloogilistest uuringutest. Sel ajal kinnitas meditsiiniringkond, et aine P, neuropeptiid, käivitab oksendamise refleksi, aktiveerides tsentraalseid neurokiniin 1 (NK1) retseptoreid. Tavapärased oksendamisvastased ravimid toimisid ainult ägeda oksendamise rajal ega näidanud efektiivsust hilinenud oksendamise vastu, esitades silmapaistvaid terapeutilisi piiranguid. Nende leidude põhjal käivitas Merck spetsiaalse uurimisprogrammi NK1 retseptori antagonistide jaoks, mille eesmärk on välja töötada uudsed antiemeetikumid, mis suudavad ületada hematoentsefaalbarjääri ja pikaajaliselt inhibeerida emetogeenseid signaale.

Ajavahemik 1990–1997 tähistas pliiühendite optimeerimise võtmefaasi. Struktuuri-aktiivsussuhte analüüsi võimendades muutis uurimisrühm kandidaatmolekule ja tuvastas lõpuks morfoliinitsükli struktuuriga Emendi. Sellel ühendil on kõrge retseptori selektiivsus, suurepärane kesknärvisüsteemi läbitungimine ja soodne metaboolne stabiilsus, mis lahendab tõhusalt varajaste ravimikandidaatide madala biosaadavuse probleemi. Prekliinilised loomkatsed kinnitasid selle tugevat efektiivsust nii kemoterapeutilistest ainetest põhjustatud ägeda kui ka hilinenud oksendamise vastu, mis näitab suurt potentsiaali kliiniliseks kasutamiseks. Põhilised struktuuripatendid esitati 1995. aastal ja need anti ametlikult välja 1998. aastal.

Pärast 2000. aastat viidi edukalt läbi mitme keskusega III faasi kliinilised uuringud, et kinnitada Emendi keskset rolli keemiaravi-indutseeritud oksendamise ravis. 2003. aastal kiitis USA Toidu- ja Ravimiamet (FDA) selle turustamiseks heaks kaubamärgi Emend all, saades maailma esimeseks kaubanduslikult saadaolevaks NK1 retseptori antagonistiks. Selle näidustusi laiendati hiljem operatsioonijärgsele oksendamisvastasele ja pediaatrilisele kasutamisele. Ravim on täitnud kliinilise lünga hilinenud oksendamise ravis ja muutnud vähi keemiaravi antiemeetilist raviskeemi.