Tsüklofosfamiidi monohüdraadipulber, Molekulaarne valem: C7H17CL2N2O3P, molekulmass: umbes 279,1 g/mol, CAS 6055 - 19-2. Eksisteerib värvitu või valge kristalse tahke aine kujul. Selle välimus on tavaliselt pulbril või kristalsel kujul. Mõõdukas lahustuvus vees. Toatemperatuuril saab 100 milliliitri vee kohta lahustada umbes 50–100 grammi tsüklofosfamiidi monohüdraati. Lisaks saab seda lahustada ka etanoolis, eetris, diklorometaanis ja muudes orgaanilistes lahustites. Suhteliselt stabiilne kuiva, tumeda ja madala temperatuuri tingimustes. Kuid see on tundlik valguse, soojuse ja niiskuse suhtes, nii et seda tuleks säilitada suletud mahutites ja vältida pikaajalist kokkupuudet valguse või kõrge temperatuuriga. See on elektrofiilne ühend, mida saab hüdrolüüdada 4-hüdroksütsürofosfamiidi ja malondialdehüüdini. See on ebastabiilne ühend, mis metaboliseeritakse kehas ja muundatakse selle aktiivseks vormiks, avaldades seeläbi kasvajavastast aktiivsust. See on oluline lämmastiku sinepiühend, mida tavaliselt kasutatakse vähiravis.
|
|
|
|
Keemiline valem |
C7H15Cl2N2O2P |
|
Täpne missa |
260 |
|
Molekulmass |
261 |
|
m/z |
260 (100.0%), 262 (63.9%), 264 (10.2%), 261 (7.6%), 263 (4.8%) |
|
Elementaarne analüüs |
C, 32,20; H, 5,79; CL, 27.16; N, 10,73; O, 12.26; Lk, 11.86 |
Tsüklofosfamiidi monohüdraadi molekulaarstruktuur koosneb järgmistest peamistest osadest:
Tsüklofosfamiidrühm:
Tsüklofosfamiid on ühend, mis sisaldab tsüklofosfamiidrühma, mis moodustatakse fosfori ja lämmastiku sisaldava rõnga ühendamisel karbonüülrühmaga (C=o). Tsüklofosfamiidrühm annab tsüklofosfamiidi anti - kasvaja ja immunosupressiivse aktiivsusega.
Oksasoolrõngas:
Tsüklofosfamiidirühma tsükkel tsüklofosfamiidis on samuti ühendatud oksasoolitsükliga. Oksasoolitsüklis koosneb süsiniku, lämmastiku ja hapnikuaatomitest, mis koos tsüklofosfamiidirühmaga moodustab tsüklofosfamiidi tuuma struktuuri.
Monohüdraati:
Tsüklofosfamiidi monohüdraat on monohüdraat, mis näitab, et see seostub veemolekuliga (H2O). See veemolekul interakteerub tavaliselt funktsionaalsete rühmadega tsüklofosfamiidi molekulis vesiniksidemete kujul.
Tsüklofosfamiidi monohüdraadi molekulaarset struktuuri saab määrata mitmesuguste eksperimentaalsete ja analüütiliste meetoditega, näiteks X - kiirte difraktsioon, tuuma magnetresonants ja massispektromeetria. Need meetodid võivad anda teavet aatomite suhtelise asukoha kohta molekulides ja funktsionaalrühmade ühendusrežiimi kohta, paljastades sellega tsüklofosfamiidi monohüdraadi molekulaarse struktuuri.
Tsüklofosfamiidi monohüdraadipulber(CTX) on klassikalise alküüliva keemiaravi ravimina muutunud hädavajalikuks tuumaravimiks kasvajaravi, immuunsuse pärssimise ja elundite siirdamise valdkonnas, mis on tingitud selle ainulaadsest "latentsest" disainist (toimides pärast kehas metaboolset aktiveerimist) alates selle ilmnemisest 1950. aastatel.
1. Hematoloogiliste pahaloomuliste kasvajate tuumaravimid
See on esimene - liini keemiaravi ravim pahaloomulise lümfoomi jaoks (sealhulgas Hodgkini lümfoom ja mitte Hodgkini lümfoom), mis on sageli kombineeritud doksorubitsiini, vinkristiini ja prednisooniga, et moodustada CHOP -režiim, mille ravim on 60% {5} 70%. Leukeemia ravis on sellel oluline terapeutiline mõju ägedale lümfotsüütilisele leukeemiale (ALL) ja kroonilise lümfotsüütilise leukeemia (CLL) korral, indutseerides rakutsükli peatamist (G1/S faas) ja DNA ristsidumiskahjustusi. Kliinilised andmed näitavad, et tsüklofosfamiidi lisamine kõigi patsientide induktsioonravile suurendab täielikku remissioonimäära 70% -lt 85% -ni ja vähendab kordumise määra 30%. Lisaks on tsüklofosfamiid hulgimüeloomi (MM) nurgakiviravim ning selle kombinatsioon bortesomiibi ja deksametasooniga (VCD režiim) võib pikendada keskmist ellujäämist üle 5 aasta.
2. Kombineeritud keemiaravi tuum tahke kasvajaravi jaoks
Tahkete kasvajate valdkonnas kombineeritakse see sageli teiste ravimitega, moodustades keemiaravi režiimi. Näiteks:
Rinnavähk: CAF -skeem koosneb doksorubitsiini ja fluorouratsiiliga. Operatsioonijärgne adjuvandi keemiaravi võib suurendada 5-aastast elulemuse määra 50% -lt 70% -ni.
Munasarjavähk: kombinatsioon paklitakseeliga (TC režiim) on standardne esimene - kaugelearenenud munasarjavähi liiniravi, objektiivse reageerimise määr on 75% ja keskmine progressioonivaba elulemus ulatus 18 kuuni.
Väikerakuline kopsuvähk: EP režiimis ühendatud etoposiidi ja tsisplatiiniga laiendatakse ulatusliku väikerakulise kopsuvähi keskmine ellujäämist 8 kuult 12 kuuni.
Pehmete kudede sarkoom: kombinatsioon doksorubitsiiniga (AI režiim) suurendab 5-aastast ellujäämismäära 60% -ni Ewingi sarkoomi ja rabdomüosarkoomi korral.
3. Spetsiaalsete kasvajatüüpide täpne rakendamine
Sellel on ainulaadne terapeutiline mõju teatud spetsiaalsetele kasvajatele:
Munakulaarsed kasvajad: kuna BEP režiimi tuumakomponendid (bleomütsiin, etoposiid, tsüklofosfamiid) ületab varajaste munandite idurakkude kasvajate ravi kiirus 95%.
Neuroblastoom: Topotecani ja tsisplatiini (TC režiimi) kombinatsioon suurendas 3 - kõrge riskiga neuroblastoomi ellujäämist 30% -lt 55% -ni.
Retinoblastoom: koos intravenoosse keemiaravi ja oftalmilise arterite sekkumisega keemiaravi (IAC) abil võib see tungida võrkkesta veri, suurendades silmakaitse kiirust 40% -lt 70% -ni.
Immunosupressiivne ravi: võimas vahend autoimmuunhaiguste reguleerimiseks
1. Klassikaline ravi autoimmuunhaiguste jaoks
T -lümfotsüütide proliferatsiooni ja antikehade tootmisega pärssides on sellest saanud erinevate autoimmuunhaiguste standardravi:
Süsteemne luupus erütematoossus (SLE): raske luupuse nefriidiga (IV tüüpi) patsientide jaoks võib igakuine intravenoosne impulssravi (0,5-1g/m ²) vähendada neerufunktsiooni halvenemise riski 50% ja suurendada 5-aastast ellujäämist 60% -lt 85% -ni.
Reumatoidartriit (RA): tulekindla RA korral, mis on traditsiooniliste DMARD -de suhtes ebaefektiivne, võib metotreksaadi kombinatsioon suurendada ACR50 remissioonimäära 20% -lt 45% -ni.
Vaskuliit: ANCA -ga seotud vaskuliidi (tsüklofosfamiid+kortikosteroidid) standardne induktsioonravi võib saavutada haiguse remissiooni määra 80% ja kordumise määra 40%.
2. elundi siirdamise äratõukereaktsioonide ennetamine
T -rakkude aktiveerimise pärssimisega saab ägeda tagasilükkamise riski pärast elundi siirdamist vähendada. Neeru siirdamisel võib kolmekordne immunosupressiivne režiim, mis koosneb kaltsineuriini inhibiitorist (takroliimust) ja anti -metaboliidist (mükofenolaatmofetiil)) suurendada ühe {- aastase püsimismääraga siirdatud neerude 75% -lt 90% -ni. Lisaks saab seda kasutada ka eel - töötlemiseks enne luuüdi siirdamist, puhastades peremeesorganismi immuunrakud ja vähendades siiriku - esinemissagedust versus - peremeeshaigus (GVHD).
3. naha immuunhaiguste kohalik ravi
Pärast sarvkesta siirdamist kasutatakse erosiivsete sarvkesta haavandite raviks tsüklofosfamiidi silmatilku. Lokaalse immuunvastuse pärssimisega suureneb sarvkesta paranemise määr 30% -lt 70% -ni ja siirdamise ellujäämisaeg pikendatakse enam kui 2 aastani.
Rakenduse laiendamine eriliste kliiniliste stsenaariumide korral
1. Hematoloogiliste haiguste ravi
Idiopaatiline trombotsütopeeniline purpura (ITP): ITP-ga patsientide jaoks, kes on resistentsed glükokortikoidide suhtes või on taastunud, suudab suukaudne tsüklofosfamiid (1 - 2 mg/kg/d) taastada trombotsüütide arv normaalseks, kui 60% ja pikaajaline rendimäära 30%.
Aplastiline aneemia: koos tümotsüütidevastase globuliini (ATG) immunosupressiivse raviga saab raske aplastilise aneemia 5-aastase ellujäämise määra suurendada 50% -lt 70% -ni.
2. nakkushaiguste immuun reguleerimine
Raskete immuunsuse üleaktiveerimisega (näiteks sepsise ja hubase - 19) nakkuste korral võib madala annusega tsüklofosfamiid (0,5 g/m ²) vähendada mitme elundi düsfunktsioonisündroomi (MODS) esinemissagedust, pärssides liigset põletikulist vastust. Kliinilised uuringud on näidanud, et see võib vähendada sepsisehaigete 28 -päevast suremust 40% -lt 28% -ni.
3. haruldaste haiguste uurimuslik ravi
Sclerodermia: hajusa naha sklerodermia kiiresti arenemisekstsüklofosfamiidi monohüdraadipulberIntravenoosne impulssravi võib parandada naha skleroosi skoori 30% ja vähendada kopsude interstitsiaalse haiguse progresseerumise riski 40%.
Pemphigus vulgaris: kombineeritud ravi glükokortikoididega võib vähendada bullioosse Pemphigus vulgarise steroidi annust 50% ja vähendada kordumise määra 35%.
Ravimite koostoimed ja kombineeritud ravistrateegiad
1.
Kombinatsioon doksorubitsiiniga võib tugevdada ise metaboolset aktiveerimist, reguleerides tsütokroom P450 ensüümi (CYP2B6) ekspressiooni, mille tulemuseks on 2 - fosforamiidi lämmastiku sinepi kontsentratsiooni suurenemine kasvajarakkudes ja 40% -l antivastases antivastases. Lisaks võib kombinatsioon paklitakseeliga suurendada munasarjavähirakkude tundlikkust paklitakseeli suhtes kolmekordse võrra, pärssides P-glükoproteiini ekspressiooni ja vähendades paklitakseeli väljavoolu kasvajarakkude poolt.
2. immuunsupressiooni sünergistlik reguleerimine
Elundi siirdamisel võib kombinatsioon mükofenolaatmofetiiliga pärssida T -rakkude aktiveerimist erinevate mehhanismide kaudu: see toimib peamiselt T -rakkude proliferatsiooni varases staadiumis, samal ajal kui mükofenolaatmofetiil pärsib puriini sünteesi. Nende kahe sünergia vähendab ägeda tagasilükkamise esinemissagedust 25% -lt 10% -ni.
3. Interaktsioonid ravimite metabolismis
Tsüklofosfamiid on CYP3A4 substraat ja kui see kombineerituna rifampitsiiniga (CYP3A4 indutseerija), võib see vähendada tsüklofosfamiidi vere kontsentratsiooni 50% ja nõrgendada selle terapeutilist toimet; Kombineeritud kasutamine ketokonasooliga (CYP3A4 inhibiitor) võib suurendada vereravimite kontsentratsiooni 2 korda ja suurendada toksilisuse riski. Seetõttu on kombineeritud ravi kasutamisel vajalik vereravimite kontsentratsiooni tähelepanelik jälgimine.
Tsüklofosfamiidi monohüdraadi süntees hõlmab tavaliselt kolme peamist etappi: oksasoolitsükli kasutuselevõtt, amiidireaktsioon ja hüdratsioonireaktsioon. Järgnev on konkreetsete sammude kirjeldus:
Oksasooli prokaiini (proca ï n oksasooli) juuresolekul viidi ühendisse 2 - kloroetüülsulfoonamiidi. Esiteks, 2 - kloroetüülsulfoonamiid ja oksasool prokaine läbivad SN2 asendusreaktsiooni, et genereerida n - (2-kloroetüülsulfonüül)- n '- (4-oksasolüül) hüdrasiin. Seejärel saadi produkt pärast deprotection reaktsiooni pärast oksasoolitsükli kasutuselevõttu.
Esimeses etapis saadud tootes on n - (2 - kloroetüülsulfinüül) - n '- (4-oksasolüül) oksamiid moodustatud amüdeerimisega sulfin happega derivatidega. See reaktsioon kasutab lahustina tavaliselt di N-metüülformamiidi (DMF) ning lisatakse sulfinhappe derivaatide ja baaskatalüsaatide, näiteks trietüülamiini. Pärast reaktsiooni saadakse produkt ekstraheerimise ja kristalliseerumise puhastamise kaudu.
Pärast amidatsiooni reageerib produkt veega, moodustades tsüklofosfamiidi monohüdraadi. Selles reaktsioonis lahustatakse produkt vees ja see läbib hüdrolüüsi, moodustades kristalse aine ühe veemolekuliga.
Tuleb märkida, et reagendid ja tingimused, mida kasutati sünteesiprotsessistsüklofosfamiidi monohüdraadipulberToote puhtuse ja saagise tagamiseks tuleb rangelt kontrollida. Lisaks sünteesiprotsessi ajal on kõrge - puhtuse tsüklofosfamiidi monohüdraadi saamiseks vaja mitut kristalliseerimis- ja puhastamisetappi.
Kokkuvõtteks hõlmab tsüklofosfamiidi monohüdraadi süntees oksasoolitsükli, amidatsioonireaktsiooni, hüdratsioonireaktsiooni ja muude pühendunud sammude kasutuselevõttu. Nende sammude kaudu saab lähteaine muuta sihtproduktiks, mille tulemuseks on tsüklofosfamiidi monohüdraat. Sünteesimeetodi keerukuse tõttu nõuab tsüklofosfamiidi monohüdraadi sünteesimise protsess aga reaktsiooni tingimuste ja puhastusprotsessi ranget kontrolli, et tagada toote kvaliteet ja puhtus.
Sulamispunkt:
Tsüklofosfamiidi monohüdraadi sulamistemperatuur on umbes 48–52 kraadi Celsiuse. See tähendab, et selles temperatuurivahemikus läheb see üle tahkelt vedelaks.
Molekulmass:
Tsüklofosfamiidi monohüdraadi molekulmass on umbes 279,1 g/mol. Molekulmass viitab aatomite kogumassile molekulis.
Tihedus:
Tsüklofosfamiidi monohüdraadi tihedus on umbes 1,27 g/cm. See väärtus tähistab massi mahuühiku kohta.
Murdumisnäitaja:
Tsüklofosfamiidi monohüdraadi murdumisnäitaja on 1,572. Murdumisindeks on mõõde, mil määral valgus erineb materiaalse liidese läbimisel.
PH väärtus:
Tsüklofosfamiidi monohüdraadilahuse pH väärtus on tavaliselt neutraalses vahemikus (umbes 7), kuid see sõltub lahuse ja ettevalmistustingimuste kontsentratsioonist.
Loodus:
Tsüklofosfamiidmonohüdraat on elektrofiilne ühend, mida saab hüdrolüüdada 4 - hüdroksütsürofosfamiid ja malondialdehüüdi. See on ebastabiilne ühend, mis metaboliseeritakse kehas ja muundatakse selle aktiivseks vormiks, avaldades seeläbi kasvajavastast aktiivsust.
Kuum tags: tsüklofosfamiidi monohüdraadipulber CAS 6055-19-2, tarnijad, tootjad, tehas, hulgimüük, ost, hind, maht, müügiks