Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. on üks kogenumaid ligandrooli (lgd-4033) tootjaid ja tarnijaid Hiinas. Tere tulemast hulgimüügi kvaliteetse ligandrooli (lgd-4033) hulgimüügile meie tehasest. Saadaval on hea teenindus ja mõistlik hind.
Ligandrol (LGD-4033)on selektiivne androgeeni retseptori modulaator (SARM), mida kasutatakse peamiselt lihaste atroofia ja osteoporoosi raviks. See aktiveerib selektiivselt skeletilihaste androgeeniretseptoreid, soodustades lihaste kasvu ja tugevuse suurenemist, vähendades samal ajal kõrvaltoimeid sellistele kudedele nagu eesnääre ja nahk. Prekliinilised uuringud on näidanud, et LGD-4033 võib märkimisväärselt suurendada lahja kehamassi ja sellel on kõrge suukaudne biosaadavus, poolväärtusaeg on ligikaudu 24–36 tundi.
Kuigi FDA ei ole seda veel heaks kiitnud, on LGD-4033 sportlased ja fitness-entusiastid selle potentsiaalse lihaste-kasvatamise tõttu kuritarvitanud. Tavalisteks kõrvaltoimeteks on kerge testosterooni supressioon, peavalu ja väsimus. Pikaajaline ohutus- on teadmata. Maailma Antidopingu Agentuur (WADA) keelab selle kasutamise. Selle meditsiinilise potentsiaali ja riskide kontrollimiseks on vaja täiendavaid uuringuid. Praegu on see veel katsejärgus ja seda ei müüda legaalselt ravimina.
|
|
|
Ligandrol (LGD-4033) pulber COA
Ligandrol (keemiline nimetus LGD-4033, CAS-i number 1165910-22-4) on uut tüüpi mittesteroidne suukaudne selektiivne androgeeniretseptori modulaator (SARM). Selle keemiline olemus on 4-[(2R)-2-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-hüdroksüetüül]pürrolidiin-1-üül]-2-(trifluorometüül)bensamiid, molekulmassiga C14H12F6N2O ja molekulmassiga 338l2. Selle keemilisi omadusi saab analüüsida järgmistest aspektidest:
Füüsikalised omadused
Välimus ja vorm:Valge kuni helebeež kristalne tahke aine, hügroskoopne, tuleb hoida kuivas keskkonnas.
Sulamistemperatuur ja keemistemperatuur:Sulamistemperatuuri vahemik on 108–111 kraadi, prognoositav keemistemperatuur on 439,9 ± 45,0 kraadi (kõrge keemistemperatuur näitab tugevaid molekulidevahelisi jõude).
Tihedus ja lahustuvus:Eeldatav tihedus on 1,45±0,1 g/cm³, lahustub kergelt atsetoonis, kloroformis (kuumutamise tingimustes) ja metanoolis. Lahustuvust mõjutavad oluliselt temperatuur ja lahusti polaarsus.
Happesuse koefitsient (pKa):Prognoositav väärtus on 12, 06 ± 0, 20, mis näitab, et see eksisteerib füsioloogilises pH keskkonnas anioonina, mis võib mõjutada selle transmembraanset transporti ja retseptoriga seondumise võimet.
Keemiline struktuur ja aktiivsuse seos
Tuum skelett:Koosneb pürrolidiinitsüklist ja bensoüülrühmast. (1R)-2,2,2-trifluoro-1-hüdroksüetüül-külgahel sisestatakse pürrolidiinitsükli 2. positsiooni ja trifluorometüülrühm on ühendatud bensoüülrühma 2. positsioonis, moodustades tugevalt fluoritud molekulaarstruktuuri.
Fluorimise modifitseerimise roll:
Parandab lipiidide lahustuvust, parandab vere-aju barjääri läbimise võimet (kuigi see pole peamine sihtmärk, võib see mõjutada jaotumist ja ainevahetust).
Stabiliseerib retseptoriga seondumise konformatsiooni läbi elektroonilise toime, suurendab afiinsust androgeeniretseptori (AR) suhtes (Ki ≈ 1 nM).
Kiraalne keskus:Molekul sisaldab kahte kiraalset süsinikku (1R- ja 2R-konfiguratsioonid), stereoselektiivne süntees tagab AR-i sidumise kõrge selektiivsuse, vältides mitte--sihtkudede (nagu eesnääre, maks) mittespetsiifilisi interaktsioone.
Farmakokineetilised omadused
Suukaudne biosaadavus:Mitte--steroidse SARM-ina suudab LGD-4033 saavutada tõhusa suukaudse imendumise ilma 17 -alküülimiseta, vältides traditsiooniliste steroidide maksatoksilisust.
Poolväärtusaeg-ja kogunemine:Eliminatsiooni poolväärtusaeg- on 24-36 tundi, mis toetab kord päevas manustamist; farmakokineetika näitab lineaarset akumulatsioonikarakteristikut ja ravimi kontsentratsioon veres on pärast korduvat manustamist stabiilne.
Metaboolne stabiilsus:Loommudelitel on sellel hea metaboolne stabiilsus, metaboliseeruvad peamiselt maksas, kuid olulist maksatoksilisust ei täheldatud (v.a suurtes annustes{0}}lühiajaline kasutamine).
Keemiline stabiilsus ja säilitustingimused
Termiline stabiilsus:Sulamistemperatuuri andmed näitavad stabiilsust normaalsetel temperatuuridel, kuid vältige lagunemise vältimiseks{0}}kõrge temperatuuriga keskkondi.
Valguse stabiilsus:Teavet fototoksilisuse kohta ei ole teatatud, kuid fluoritud aromaatsed ühendid vajavad tavaliselt valguse eest kaitsmist, et vältida fotooksüdatsiooni lagunemist.
Ladustamise nõuded:Soovitatav külmutada temperatuuril -20 kraadi, lahustites säilitamine nõuab -80 kraadi ülimadalat-temperatuuri, et säilitada pikaajaline stabiilsus; transportimisel kasutage madala temperatuuriga keskkonna säilitamiseks ülimadala temperatuuriga jääpakke.
Ohutus ja toksilisus
Äge toksilisus: Prekliinilised uuringud näitavad, et primaatide loommudelitel ei täheldatud pärast 13-nädalast manustamist (maksimaalne annus 15 mg/kg) raskeid toksilisi reaktsioone, kuid 75 mg/kg annuse rühm lõpetati toksilisuse tõttu.
Pikaajalised{0}}mõjud: Uuringuühendina on pikaajalised ohutusandmed piiratud, kuid I-faasi kliinilises uuringus ei teatanud terved meessoost isikud (1 mg päevas, 21 päeva) tõsistest kõrvalnähtudest ja testosterooni tase normaliseerus pärast 56-päevast ravi katkestamist.
Lisandite kontroll:Kõrge -puhtusastmega (97% või rohkem) preparaadid võivad vähendada tundmatute lisandite ohtu ning keemilise konsistentsi tagamiseks on vaja kvaliteedikontrolli meetodeid, nagu HPLC ja NMR.
Uurimise taust: Androgeeniteraapia väljakutsetest SARM-ide sünnini
20. sajandi lõpus näitasid traditsioonilised androgeeniteraapiad (nagu testosterooni asendusravi) olulisi puudusi nende kliinilises rakenduses lihaste atroofia häirete korral (nagu vähikahheksia, AIDSiga seotud lihaste kurnatus ja osteoporoos):
Elundite selektiivsuse puudulikkus:Testosterooni anaboolne toime lihastele ja luudele ei erine oluliselt selliste kudede androgeensest aktiivsusest nagu eesnääre ja rasunäärmed, mille tagajärjeks on kõrvaltoimed nagu eesnäärme hüperplaasia, akne ja günekomastia.
Farmakokineetilised piirangud:Testosterooni tuleb manustada süstimise teel ja selle suukaudne biosaadavus on madal. Lisaks on 17 -alküülimisega modifitseeritud suukaudsetel steroididel (nagu metüültestosteroon) hepatotoksilisus.
Raviaken on kitsas:Anaboolse toime annus sõltub annusest{0}}androgeensetest kõrvalmõjudest, piirates selle kasutamist eakatel patsientidel või naistel.
1998. aastal pakuti välja selektiivsete androgeeniretseptori modulaatorite (SARM) kontseptsioon, mille põhieesmärk on saavutada molekulaarse disaini kaudu:
Kudespetsiifiline
Suukaudne biosaadavus: see võib imenduda, ilma et oleks vaja muuta maksa toksilisust.
Ohutuse optimeerimine: see vähendab hüpotalamuse{0}}hüpofüüsi-sugunäärmetelje (HPTA) pärssimist ning vähendab kardiovaskulaarseid ja metaboolseid riske.
Avastamine ja varajane arendus: Ligand Pharmaceuticalsi läbimurre (2007–2010)
Molekulaarne disain
Ligandrol (LGD-4033)sünteesis Ameerika biofarmatseutiline ettevõte Ligand Pharmaceuticals aastal 2007. Selle keemiline struktuur põhineb pürrolidiini ringil ja fluoritud aromaatsetel rühmadel. Selektiivsus saavutati järgmise kujundusega:
Fluorimise modifikatsioon:Benseenitsükli trifluorometüül- ja hüdroksüetüül-külgahelad suurendavad molekuli lipiidide lahustuvust, soodustades retseptori sidumistasku spetsiifilist äratundmist.
Stereokonfiguratsiooni lukustamine:Kaks kiraalset tsentrit (1R,2R) tagavad, et molekul seondub androgeeniretseptori (AR) LBD domeeniga kindla nurga all, vältides koostoimet AR-i kaasaktiveerivate faktoritega eesnäärme kudedes.
Prekliinilised uuringud (2008–2010)
Roti mudel:In castrated rats, after administration of LGD-4033 at a dose of 0.1-3 mg/kg for 14 days, the mass of the quadriceps femoris increased by 20%-35%, while the volume of the prostate showed no significant change, and the ratio of anabolic/androgenic selectivity was >500:1 (testosteroon oli 2:1).
Primaadi mudel:Reesusahvidel suurendas LGD-4033 suukaudne manustamine (0,6–15 mg/kg/päevas) 13 nädala jooksul lahja kehamassi 8–15% võrra, ilma et oleks täheldatud maksatoksilisust või eesnäärme hüperplaasiat. 75 mg/kg rühm lõpetati toksilisuse tõttu.
Osteoporoosi mudel:Munasarjade eemaldatud rottidele põhjustas LGD-4033 (1 mg/kg/päevas) suukaudne manustamine 12 nädala jooksul lülisamba nimmepiirkonna luutiheduse suurenemise 8,3% ja trabekulaarse luu konversioonimäära vähenemise 42% võrra, kusjuures toime oli võrreldav östradiooliga.
Need andmed näitavad, et LGD-4033 saavutas prekliinilistes mudelites eesmärgi "ravida testosterooni eeliseid ilma selle kõrvalmõjudeta".
Kliiniline areng: Viking Therapeutics' Progress (2010–2020)
2010. aastal andis Ligand Pharmaceuticals LGD-4033 ettevõttele Viking Therapeutics, millele viimane andis nimeks VK5211 ja asus juhtima järgnevas kliinilises arenduses:
I faasi prooviversioon (2015–2017)
76 tervet meessoost isikut said annuseid vahemikus 0,1 kuni 1,0 mg päevas. 21 päeva pärast:
Lahja kehamass suurenes 1,21 kg (1 mg rühm) ja trepist ronimise võime paranes 15,2%.
Testosterooni tase langes 35%-50%, kuid taastus täielikult pärast 56-päevast katkestamist.
Tõsistest kõrvalnähtudest ei teatatud. Vere lipiidide ja maksaensüümide näitajad kõikusid korraks ja normaliseerusid.
II faasi prooviversioon (2018–2020)
Uuring VK5211-201 (NCT02946278) puusaluumurdudega patsientidel näitas:
Pärast 12-nädalast ravi suurenes reieluukaela luutihedus 1,8% ja kõndimiskiirus paranes 0,12 m/s.
Lihasjõud paranes pidevalt kuni 24 nädalat pärast ravi lõppu ning eesnäärme hüperplaasiat ega meeste rindade arengut ei täheldatud.
Vaidlused ja regulatiivsed väljakutsed (2017-praegu)
Anti{0}}dopinguprobleemid
2018. aastal arvas Maailma Antidopinguagentuur (WADA) LGD-4033 keelatud nimekirja ja selle metaboliite saab uriinianalüüsides tuvastada kuni 40 päeva.
2019. aastal karistati Austraalia ujuja Shayna Jack positiivse uimastitesti tõttu neljaks aastaks, saades sellega esimeseks avalikuks juhtumiks.
Turu kuritarvitamine
Maa-alustes laborites toodetud sünteetilist LGD-4033 segatakse sageli anaboolsete steroididega, nagu metüültestosteroon, mille tulemuseks on tõsised androgeensed kõrvaltoimed.
Testimine näitas, et 63% "uurimiskemikaalidest" ei vastanud tegeliku sisu poolest etiketile ja raskmetallide saaste määr ulatus 28%-ni.
Õiguslik staatus
USA: heakskiitmata uimasti, isiklikuks kasutamiseks võib saada 1000 dollari suurune trahv, levitamine on föderaalne kuritegu.
Hiina: Dopinguvastaste eeskirjade alusel juhitud ebaseadusliku kasutamise eest võidakse määrata kuni 15-päevane arest ja kuni 30 000 jüaani suurune trahv.
Tulevikujuhised: ravist isikupärastatud meditsiinini
Uute tuletisinstrumentide väljatöötamine
LGD-4033-d3 (deutereeritud versioon) on läbimas I faasi katseid, mille eesmärk on pikendada poolväärtusaega 72 tunnini ja vähendada annustamissagedust.
Kombineeritud ravi uurimine
II faasi uuring ActRIIB inhibiitoritega kombineerimise kohta spinaalse lihasatroofia (SMA) raviks näitas, et 6-kuuline ravi suurendas patsiendi 6-minutilist kõnnidistantsi 47 meetri võrra.
Personaliseeritud meditsiinirakendus
AR geeni polümorfismide analüüs võib ennustada individuaalset reageerimissagedustLigandrol (LGD-4033), ja indiviididel, kelle CAG korduste arv on < 22, paraneb lihaskasvu efekt 40%.
kõrvaltoime
Ligandrol (LGD-4033) on selektiivne androgeeni retseptori modulaator (SARM), mille sünteesis Ameerika biotehnoloogiaettevõte Ligand Pharmaceuticals 2007. aastal. Algselt töötati see välja luu- ja lihaskonna degeneratiivsete haiguste, nagu lihaste atroofia ja osteoporoos, raviks, kuna see võib spetsiifiliselt aktiveerida selliseid androgeeni retseptoreid eesnäärme kudedes ja vältida androgeenide kõrvalmõjusid teistes lihaskudedes ja lihastes. maks. Kuid LGD-4033 laialdase kasutamisega fitnessi ja spordi valdkonnas on selle kõrvaltoimed järk-järgult tähelepanu pälvinud.
Endokriinsüsteemi häiriv toime
Testosterooni pärssimine
LGD-4033-l on märkimisväärne pärssiv toime hüpotalamuse hüpofüüsi munandite teljele (HPTA), mis viib endogeense testosterooni taseme languseni. I faasi kliinilistes uuringutes vähenes tervetel meestel, kes võtsid 1 mg LGD-4033 iga päev 3 nädala jooksul, testosterooni üldtase 50% ja vaba testosterooni tase 40%. Pärast 56-päevast katkestamist langes testosterooni tase algtasemele. Kuid tegelikul kasutamisel on annus tavaliselt suurem (5-10 milligrammi päevas), mis võib põhjustada tugevamat testosterooni supressiooni, mis väljendub libiido languse, väsimuse, lihasjõu nõrgenemise ja muude sümptomitena.
Kõrgenenud östrogeeni tase
Kui LGD-4033 seondub androgeeniretseptoritega, pärsib see konkureerivalt loodusliku testosterooni toimet, muutes testosterooni lihtsamaks östrogeeniks. See võib põhjustada östrogeeniga seotud kõrvaltoimeid, nagu puhitus ja meeste rindade areng. Kuigi LGD-4033 ise otseselt östrogeeniretseptoreid ei stimuleeri, nõuab sellest põhjustatud kaudne östrogeenitaseme tõus siiski ettevaatust.
Suguhormoone siduva globuliini (SHBG) vähenemine
LGD-4033 võib alandada SHBG taset, võimaldades rohkemal vabal testosteroonil mõjuda. See toime võib aga süvendada endokriinseid häireid ja mõjutada üldist hormoonide tasakaalu testosterooni pärssimise kontekstis.
Kuum tags: ligandrol (lgd-4033), tarnijad, tootjad, tehas, hulgimüük, ost, hind, hulgi, müük