Sorafeniibtosülaat CAS 475207-59-1

Sorafeniib tosülaat, molekulaarvalem C28H24ClF3N4O6S, CAS 475207-59-1, Tavaliselt on see valge või peaaegu valge kristalse pulbrina. Vees lahustuv, metanoolis ja kloroformis vähesel määral lahustuv. Spetsiifilistes lahustites, nagu DMSO, võib see ulatuda kuni 200 mg/ml ja etanoolis kuni 3 mg/ml. See on retseptiravim, millel on mitu kasvajavastast toimet. Mitme kinaasi inhibiitorina võib see interakteeruda teiste ravimitega. Näiteks võib see CYP ensüümsüsteemi pärssimise kaudu mõjutada teiste ravimite metabolismi. Sellel on kasvajavastane toime, inhibeerides tuumori kasvu ja angiogeneesiga seotud erinevate kinaaside aktiivsust, reguleerides kasvaja signaaliülekande radu, kutsudes esile kasvajarakkude apoptoosi ja mõjutades erinevate mehhanismide kaudu kasvaja mikrokeskkonda.

Sorafeniib tosülaat, suukaudset multikinaasi inhibiitorit, kasutatakse peamiselt kaugelearenenud neerurakulise kartsinoomi, hepatotsellulaarse kartsinoomi ning radioaktiivse joodi suhtes refraktaarse diferentseeritud kilpnäärmevähi ja teiste pahaloomuliste kasvajate raviks. Selle ainulaadne toimemehhanism muudab selle üheks oluliseks ravimiks kasvajate ravis.

Selle peamine toimemehhanism seisneb selle võimes inhibeerida kasvaja kasvu ja angiogeneesiga seotud erinevate kinaaside aktiivsust. Need kinaasid mängivad otsustavat rolli kasvajarakkude proliferatsioonis, ellujäämises, migratsioonis ja invasioonis.

(1) Kasvajarakkude proliferatsiooniga seotud kinaaside inhibeerimine:

 

Sorafeniib võib pärssida RAF-kinaaside perekonna liikmeid, sealhulgas CRAF-i ja BRAF-i, mis mängivad võtmerolli MAPK signaaliülekande rajal ja osalevad kasvajarakkude proliferatsiooni ja diferentseerumise reguleerimises.
Lisaks võib sorafeniib pärssida ka kinaaside, nagu FLT3, PDGFR - ja c-KIT, aktiivsust, mis ekspresseeruvad ebanormaalselt erinevates hematoloogilistes ja soliidkasvajates ning on tihedalt seotud kasvajarakkude kasvu ja ellujäämisega.

(2) Angiogeneesiga seotud kinaaside inhibeerimine:

 

Sorafeniib võib blokeerida kasvaja neovaskularisatsiooni teket, inhibeerides veresoonte endoteeli kasvufaktori retseptorkinaaside (nt VEGFR-2 ja VEGFR-3) aktiivsust. Angiogenees on kasvaja kasvu ja metastaaside tekkeks oluline protsess, seetõttu on sorafeniibi toimemehhanismil kasvaja kasvu ja leviku pärssimisel suur tähtsus.

Kasvaja angiogenees on kasvaja kasvu ja metastaaside üks võtmetegureid. Inhibeerides angiogeneesiga seotud kinaaside, nagu VEGFR, aktiivsust, saab blokeerida kasvaja neovaskularisatsiooni teket, pärssides seeläbi kasvaja kasvu ja levikut.

 

(1) Vaskulaarse raja blokeerimine:
Sorafeniib võib pärssida kinaaside nagu VEGFR-2 ja VEGFR-3 aktiivsust, mis mängivad olulist rolli veresoonte endoteelirakkude proliferatsioonis, migratsioonis ja invasioonis. Inhibeerides nende kinaaside aktiivsust, võib sorafeniib blokeerida kasvaja angiogeneesi, põhjustades kasvajakoe verevarustuse kaotust ja järk-järgult kahanemist.
(2) Angiogeensete tegurite inhibeerimine:
Lisaks VEGFR kinaasi aktiivsuse otsesele pärssimisele võib sorafeniib pärssida ka teisi angiogeneesiga seotud tegureid, nagu PDGF, TGF - jne. Need tegurid mängivad angiogeneesi protsessis olulist reguleerivat rolli ja sorafeniib võib nende tegurite aktiivsust pärssides veelgi inhibeerida kasvaja angiogeneesi.

See mitte ainult ei saa pärssida kasvajarakkude proliferatsiooni ja angiogeneesi, vaid see võib avaldada ka kasvajavastast toimet{0}}, reguleerides kasvaja signaaliülekande radu.

(1) MAPK signaaliraja häired:
Sorafeniib võib pärssida RAF kinaasi ja MEK kinaasi aktiivsust, blokeerides seeläbi MAPK signaaliraja. Sellel rajal on oluline roll kasvajarakkude proliferatsioonis, ellujäämises ja diferentseerumises, seetõttu võib sorafeniib pärssida kasvajarakkude kasvu ja ellujäämist, segades seda rada.

(2) Mõjutab teisi signalisatsiooniteid:
Lisaks MAPK signaalirajale võib sorafeniib mõjutada ka teisi kasvaja kasvu ja ellujäämisega seotud signaaliradasid, nagu PI3K/Akt/mTOR rada, STAT3 rada jne.

Need rajad mängivad olulist rolli kasvajarakkude proliferatsioonis, apoptoosis ja invasioonis ning sorafeniib võib veelgi pärssida kasvajarakkude kasvu ja ellujäämist, mõjutades nende radade aktiivsust.

Kasvajarakkude apoptoosi esilekutsumine

Samuti võib see avaldada kasvajavastast toimet, kutsudes esile kasvajarakkude apoptoosi. Apoptoos on programmeeritud rakusurma vorm, mis mängib olulist rolli keha sisekeskkonna stabiilsuse säilitamisel. Sorafeniib võib indutseerida kasvajarakkudes apoptoosi, mõjutades apoptoosiga seotud geenide ekspressiooni ja reguleerides apoptoosi signaaliradade aktiivsust.

 

(1) Mõjutab apoptoosiga seotud geenide ekspressiooni:
Sorafeniib võib ülesreguleerida apoptoosiga seotud geenide (nagu Bax, Bid jne) ekspressiooni, vähendades samal ajal apoptootiliste geenide (nagu Bcl-2, Bcl XL jne) ekspressiooni. See muutus muudab kasvajarakud apoptoosile kalduvamaks.
(2) Apoptootilise signaaliraja reguleerimine:
Sorafeniib võib reguleerida ka apoptootiliste signaaliradade aktiivsust, näiteks vähendada apoptootiliste faktorite tootmist, pärssides NF - κ B signaaliraja aktiivsust.

 

(1) Interstitsiaalsete rakkude proliferatsiooni pärssimine:
Sorafeniib võib pärssida stroomarakkude (nagu fibroblastid, endoteelirakud jne) proliferatsiooni ja aktiivsust, nõrgendades seeläbi kasvaja mikrokeskkonna soodustavat toimet kasvajarakkudele.
(2) Immuunse mikrokeskkonna reguleerimine:
Kasvaja mikrokeskkonna immuunrakud mängivad olulist rolli kasvajate kasvus ja metastaasides. Sorafeniib võib mõjutada immuunrakkude funktsiooni ja aktiivsust, näiteks tugevdada organismi kasvajavastast immuunvastust, pärssides Treg-rakkude proliferatsiooni ja funktsiooni.

See on multi{0}}kinaasi inhibiitor, mida kasutatakse kaugelearenenud neerurakulise kartsinoomi ja hepatotsellulaarse kartsinoomi raviks. Selle sünteetiline protsess hõlmab mitut etappi. Järgnev on suhteliselt üksikasjalik ja optimeeritud sünteetiline tee:

2-püridiini sipelghappe kloorimine ja amideerimine

Kasutades lähteainena 2-püridiin-sipelghapet, atsüülitakse karboksüülrühm tionüülkloriidi toimel atsüülkloriidiks ja samal ajal asendatakse para-asend klooriga, moodustades 4-kloropüridiin-2-formüülkloriidi vesinikkloriidi.

Peamise vaheühendi 4-(4-aminofenoksü)-N-metüülpüridiin-2-formamiidi süntees

Aluselistes tingimustes (nagu kaaliumhüdroksiid) läbib 4-kloro-n-metüülpüridiin-2-formamiid nukleofiilse asendusreaktsiooni kaalium-p-aminofenoolsoolaga, moodustades 4-(4-aminofenoksü)-n-metüülformpüridiini.

Protsessi optimeerimine ja omadused

Protsessi optimeerimine

Reaktsioonitingimuste (nagu temperatuur, aeg, lahusti valik jne) optimeerimisega on paranenud iga etapi saagis ja puhtus.

Rohelise keemia kontseptsiooni juurutamise ning keskkonnasõbralike lahustite ja katalüsaatorite kasutamisega on vähendatud kahjulike reaktiivide kasutamist ja jäätmeteket.

Peamised vahesaadused ja sihttooted sünteesiti ühe-poti meetodil, mis lihtsustas toiminguid ja parandas sünteesi efektiivsust.

Tehnoloogilised omadused

Kõrge saagis: Reaktsioonitingimuste ja puhastusmeetodite optimeerimisel on iga etapi saagis suhteliselt kõrge ja kogusaagis võib ulatuda üle 70%.

Kõrge puhtusastmega: toode on kõrge puhtusastmega ja vastab meditsiinilise kasutamise nõuetele.

Keskkonnasõbralikkus: Keskkonnasõbralike lahustite ja katalüsaatorite kasutamine vähendab keskkonnareostust.

Industrialiseerimise teostatavus: protsessi tee on lihtne ja selge, toimimine on lihtne ja sobib tööstuslikuks tootmiseks.

Spetsiifiliste toimingute näited

Järgmine on lihtsustatud konkreetse toimingu näide:

4-kloro-N-metüülpüridiin-2-formamiidi süntees

Lisage kuiva kolme kaelaga kolbi tionüülkloriid ja 2-püridinoehape, tõstke temperatuuri ja segage reaktsiooni toimumiseks.

Eemaldage liigne tionüülkloriid destilleerimisega ja seejärel lisage tionüülkloriidi jäägi eemaldamiseks vaakumdestilleerimiseks tolueeni. Lahustage eelmise etapi saadus tetrahüdrofuraanis, jahutage see maha ja lisage seejärel tilkhaaval metüülamiini tetrahüdrofuraani lahus. Segage ja reageerige toatemperatuuril.

4-(4-aminofenoksü)-N-metüülpüridiin-2-formamiidi süntees

Lisage kolmekaellisse kolbi p-aminofenool, naatriumhüdroksiid ja DMF ning segage kuni lahustumiseni.

Lahustage eelmise etapi saadus DMF-s, lisage see tilkhaaval reaktsioonisegule ja tõstke reaktsiooni jätkamiseks temperatuuri.

Reaktsioonivedelik jahutati toatemperatuurini, valati vette, ekstraheeriti etüülatsetaadiga, pesti ja kuivatati.

Sorafeniibi vaba aluse süntees

Lisage 4-(4-aminofenoksü)-n-metüülpüridiin-2-formamiid,N,N'-karbonüüldiimidasool ja veevaba tetrahüdrofuraan kolme kaelaga kolbi ning segage reaktsiooni toimumiseks. Lisage 4-kloro-3 -, lahusti reaktsioonisegu segades ja metüüli aurustati tagasijooksu all. Alarõhul karbonüüldiimidasooli liig lagundati veega, ekstraheeriti diklorometaaniga, pesti, kuivatati ja lahusti aurustati alandatud rõhul, saades valge tahke aine.

Sorafeniib tosülaadi süntees

Lisage täpselt sorafeniibi vaba alus ja piisav kogus veevaba etanooli lahustit puhtasse kolmekaelasse reaktsioonikolbi, seejärel segage pidevalt ümbritseva keskkonna temperatuuril, kuni kõik tahked toorained on homogeense lahuse moodustamiseks täielikult lahustunud.

Seejärel sisestage ülaltoodud segasüsteemi p-tolueensulfoonhappe monohüdraat, tõstke süsteemi temperatuuri sobivalt ja säilitage piisava tagasijooksureaktsiooni läbiviimiseks stabiilsed tingimused.

Kuum tags: sorafeniib tosylate cas 475207-59-1, tarnijad, tootjad, tehas, hulgimüük, ost, hind, hulgi, müük