Ursodeoksükoolhappe näidustused, Tuntud ka kui 3A, 7 - dihydroxy -5 - cholestan - 24-happeline, on orgaaniline ühend. Molekulaarne valem C24H40O4, CAS 128-13-2, valge pulber, lõhnatu, mõru maitse. Lahustuv etanoolis, lahustumatu kloroformis; Lihtne lahustuv äädikhappes ja lahustub naatriumhüdroksiidi lahuses. Meditsiiniliselt kasutatakse seda sapphapete sekretsiooni suurendamiseks ja sapi koostise muutmiseks, vähendades sapis kolesterooli ja kolesterooli lipiide, mis on kasulik kolesterooli järkjärguliseks lahustumiseks sapikivis. Selle aine kliiniline produkt sobib sapipõie kolesterooli kivide jaoks, mis peavad olema kivid, mida saab tungida röntgenikiirte abil, ja sapipõie kontraktsioonifunktsioon peab olema normaalne; Kolestaasiga seotud maksahaigus (näiteks primaarne sapiteede tsirroos); Sapi refluksi gastriit.
|
Keemiline valem |
C24H40O4 |
|
Täpne missa |
392 |
|
Molekulmass |
393 |
|
m/z |
392 (100.0%), 393 (26.0%), 394 (2.7%) |
|
Elementaarne analüüs |
C, 73.43; H, 10.27; O, 16.30 |
|
|
|
Farmakoloogia ja toksikoloogia
Veidi sulgurlihase lõdvestamisel on kolereetiline toime.
Vähendage maksarasva, suurendage maksa peroksüdaasi aktiivsust, soodustage maksaglükogeeni akumuleerumist ja parandage maksa võimet vastu seista ja detoksifitseerida.
See võib vähendada triglütseriidide kontsentratsiooni maksas ja seerumis.
Pärssige seedeensüümide ja seedeensüümide sekretsiooni.
Võõrkehad on samuti näidanud, et ursodeoksükoolhapetel on krooniliste maksahaiguste korral immunomoduleeriv toime, vähendades märkimisväärselt HLA I klassi antigeenide ekspressiooni maksarakkudes ja vähendades aktiveeritud T -rakkude arvu. Ursodeoksükoolhape on efektiivsem kehas kolesterooli kivide lahustamisel kui chenodeoksükoolhape (CDCA).
Maksahaiguse ravi
Ursodeoksükoolhappe näidustused(3, 7 - dihüdroksü -5 - koolikhape, UDCA) on dihüdroksükoolhape, mis moodustab 3% kogu inimese sapist. See sai esmakordselt nime Shoda järgi Jaapani Okayama ülikoolist, kes eraldas selle Hiina karu sapist. 1985. aastal olid Leuschner jt. leidis seerumi transaminaasi taseme langust sapikivide raviks hepatiidiga. Seejärel on arvukalt kliinilisi uuringuid kinnitanud, et UDCA -l on kindel terapeutiline mõju mõnele maksahaigusele. Tegemismehhanism ja terapeutiline mõju võetakse lühidalt sisse järgmiselt:
1. Toimemehhanism
Kolestaasi indutseeritud maksahaigus on seotud chenodeoksükoolhappe, desoksükoolhappe ja litokoolhappe akumuleerumisega, mis põhjustavad maksarakkude kahjustusi nende laskuva toime tõttu. UDCA on mitte - toksiline hüdrofiilne sapphape, mis inhibeerib konkurentsivõimeliselt toksiliste endogeensete sapphapete imendumist iileumis. Aktiveerides kaltsiumiioonidest ja proteiinkinaasist C -st koosneva signaalivõrgu ning aktiveerides mitootilise aktiivse proteiinkinaasi, tugevneb sapi staasi maksarakkude sekretsioonivõime, vähendades endogeensete hüdrofoobsete sapphapete kontsentratsiooni veres ja maksarakkudes, saavutades anti -tabeli staasi. UDCA suudab konkurentsivõimeliselt asendada toksiliste sapphappe molekule rakumembraanidel ja organellidel, takistades maksarakke ja sapijuharakke kahjustada toksilisemaid sapphappeid.
Ülaltoodud efektid avalduvad spetsiaalselt:
(1) rakukaitse toime.
UDCA kompleksid võivad märkimisväärselt leevendada rakkude lüüsi, mis on põhjustatud maksarakkudes hüdrofoobsete sapphapete poolt ja vähendama apoptoosi, mille indutseerivad kultiveeritud hiire- ja inimese maksarakkudes toksilised sapphapped.
(2) Membraani stabiliseerimisefekt.
UDCA suudab vältida muutusi sapphapete indutseeritud mitokondriaalse membraani läbilaskvuse korral, mis tähendab, et see võib vältida mitokondriaalsete membraanide, keldrimembraanide ja väikeste sapimembraanide kahjustamist membraani stabiliseerimise kaudu indutseeritud toksiliste sapphapete põhjustatud väikeste sapimembraanidega.
(3) Antioksüdantne toime.
UDCA võib pärssida toksiliste sapphapete põhjustatud Kupfferi rakkude aktiveerimist, suurendada maksarakkudes valke sisaldavate glutatiooni ja tiooli sisaldava taset ja vältida maksarakkude oksüdatiivset kahjustust.
(4) immuunregulatsiooni mõju.
UDCA pärsib kaudselt hüdrofoobsete sapphapete stimuleerivat toimet ja pärsib otseselt histoühilduvuskompleksi (MHC) I ja II geenide ekspressiooni, aktiveerides glükokortikoidi retseptoreid.
2. kliiniline rakendus
Primaarne sapiteede tsirroos (PBC). PBC on krooniline progresseeruv kolestaatiline maksahaigus, mis esineb peamiselt keskel - eakatel naistel ja võib olla seotud immuunfaktoritega. Pares jt. viis läbi eksperimendi keskmise intervalliga 4,5 aastat biopsiate vahel.Ursodeoksükoolhappe näidustusedleiti, et UDCA võib tõepoolest takistada histoloogilise lavastuse progresseerumist PBC -s. 1999. aastal olid Angulo jt. teatasid, et mitte tsirrootiliste PBC -ga patsientide Pika - UDCA tähtajalise raviuuringus (keskmiselt 6,6 aastat), hilines tsirroosi algus ravirühmas, võrreldes ebaefektiivset ravi saava rühmaga. Enamikus UDCA ravikatsetes on kasutatud annus 13-15 milligrammi kilogrammi kohta päevas. Kaks hiljutist uuringut, mille eesmärk oli uurida UDCA sobivat annust, on leidnud, et annused 13-15 mg/kg ja 20-25 mg/kg päevas on tõhusamad kui annused 10–15 mg/kg või vähem päevas. UDCA kombineerimise tõhusus metotreksaadi või kolhitsiiniga PBC ravis ei ole parem kui ainult UDCA kasutamine; Kuid kombineerituna prednisooni või prednisooni ja asatiopriiniga on selle efektiivsus põletiku parandamisel oluliselt parem kui ainult UDCA kasutamine.
Esmane skleroseeriv kolangiit (PSC). PSC on haruldane kolestaatiline haigus, mida iseloomustab stenoos ja intrahepaatiliste ja ekstrahepaatiliste sappide kanalite laienemine. Hiljutine tulevane randomiseeritud platseebo - kontrollitud uuring, mis koosnes 105 patsiendist, kelle keskmine ravi kestus oli 2,2 aastat (UDCA päevas 13-15 mg/kg), näitas olulist paranemist biokeemilistes näitajates, ilma kliiniliste sümptomite ja maksa histoloogia oluliste muutusteta. Kuid ilmse sapijuha stenoosi jaoks võib UDCA lisamine endoskoopilisele ravile parandada patsientide prognoosi.
Raseduse intrahepaatiline kolestaas (ICP). ICP esineb sageli raseduse lõpus, peamised sümptomid on sügelus ja kollatõbi, mis võib põhjustada komplikatsioone nagu enneaegne sünnitus, surnult sündimine ja surnult sündimine. Arvatakse, et see on seotud östrogeeni suurenemisega kehas geneetika alusel. Randomiseeritud topelt - pime platseebo - IPC UDCA ravi kontrollitud uuring hõlmas 15 patsienti. Ravigrupp näitas sügeluse ja maksa biokeemiliste näitajate paranemist ning 8 rasedat (said UDCA 1,0 g päevas) sünnitas oma tähtpäeval või selle läheduses; Platseeboga ravitud 7 raseda seas sünnitas 5 36 rasedusnädalat, sealhulgas 1 surnult sündi. Raviperioodil ei täheldatud ema ega imikute kõrvaltoimeid. Seetõttu näib ICP UDCA ravi olevat tõhus ja ohutu.
Sapipõie fibrootiline maksahaigus (vrd). Colom Bo jt. Võrreldes UDCA -ravi (15 mg/kg päevas) platseebogrupiga 1 aasta pärast järgmist - Up Double - Blind Plaction - kontrollitud uuring, mis hõlmab 55 patsienti. Selle tulemusel leiti, et ravirühm näitas olulist paranemist sümptomite, toitumisseisundi, biokeemiliste näitajate jms osas. Vandermeeberg ja Sullivan teatasid, et kõrgemad UDCA annused (20 mg/kg päevas) olid tõhusamad kui madalamad annused (5-15 mg/kg päevas).
C -krooniline C. C. 2001. aastal teatati mitmeid randomiseeritud platseebo - UDCA kontrollitud uuringuid koos alfa -interferooniga kroonilise C -hepatiidi raviks. Biokeemilised näitajad paranesid pärast ravi, kuid C -hepatiidi viiruse (HCV) - RNA kliirens oli ebaefektiivne ja maksa histoloogilistes omadustes ei muutunud.
Muu. Uuringud on näidanud, et UDCA koos tsüklosporiini A ja metotreksaadiga võivad vältida venoosset oklusiooni ja ägeda siiriku - versus - peremeeshaigus heterotüüpse luuüdi siirdamise ravis. Päevane annus 15 mg/kg UDCA võib parandada progresseeruva perekondliku intrahepaatilise kolestaasi, sapiteede atreesia ja parenteraalsete toitumisega seotud maksahaiguste sümptomeid ja biokeemilisi näitajaid. Samuti on läbi viidud UDCA kasutamise uuringud muude maksahaiguste raviks, näiteks alkohoolne maksahaigus, mitte - alkohoolne rasvmaksahaigus, healoomuline korduv intrahepaatiline kolestaas, kaasasündinud sappide intrahepaatiline tsüstiline laiutus, autoimmuunne hepatait, ja ärevus.Ursodeoksükoolhappe näidustusedEfektiivsus vajab täiendavat hindamist.
Neuroprotektsioon ja anti - vananemine
Ursodeoksükoolhappe näidustused, kui traditsiooniline ravim maksa ja sapipõiehaiguste raviks, on viimastel aastatel järk -järgult jõudnud neuroteaduste ja anti - vananemise uuringute esirinnas, kuna see on ainulaadsed molekulaarsed omadused (hüdrofiilne sapphape, madal tsütotoksilisus) ja ulatuslikud bioloogilised mõjud. Alates mitokondriaalse funktsiooni reguleerimisest kuni neuroinflammatsiooni pärssimiseni, alates vananevate rakkude elimineerimisest kuni metaboolse homöostaasi parandamiseni, muutub UDCA "ravimile spetsiifiliseks maksahaigusteks" "multi - süsteemprotektoriks". Järgnevalt analüüsime neuroprotektsiooni ja vananemise kahe peamise suundi põhjal selle potentsiaalseid mehhanisme ja prekliinilisi tõendeid.
Neuroprotektsioon: mehhanismid maksast aju pikenduseni
UDCA neuroprotektiivne toime tuleneb sapphappe signaaliülekande raja, mitokondriaalse funktsiooni ja neuroinflammatsiooni reguleerimisest. Need mehhanismid on kooskõlas maksahaiguse ravi põhilrollidega, kuid sihitud kuded on laienenud maksast kesknärvisüsteemi.
Mitokondriaalne kaitse: neuronite energiakriisi vastu võitlemine
Neuronid tuginevad energiavarustusele suuresti mitokondritest ja mitokondriaalne düsfunktsioon on neurodegeneratiivsete haiguste nagu Alzheimeri tõbi (AD) ja Parkinsoni tõbi (PD) põhiline patoloogiline tunnus. UDCA parandab mitokondrite funktsiooni järgmiste radade kaudu:
Membraani potentsiaali stabiliseerimine:UDCA võib sisestada mitokondriaalsesse membraani, vähendades hüdrofoobsete sapphapete (näiteks desoksükoolhapete) põhjustatud membraani läbilaskvuse suurenemist, säilitades seeläbi stabiilse membraanipotentsiaali ja takistades tsütokroom C ja apoptootilise kaskaadi vabanemist.
ATP sünteesi edendamine:AD-mudelites saab UDCA (50–100 μM) taastada mitokondriaalse kompleksi I aktiivsuse, suurendada ATP tootmist 30%ja parandada neuronaalse energiavarustust.
Oksüdatiivse stressi pärssimine:UDCA reguleerib superoksiidi dismutaasi (SOD) ja glutatiooni peroksüdaasi (GPX) aktiivsust, vähendades mitokondrite reaktiivsete hapnikuliikide (ROS) taseme ja minimeerides DNA oksüdatiivseid kahjustusi.
Neuroinflammatsiooni pärssimine: kroonilise põletikulise tsükli purustamine
Neuroinflammation on neurodegeneratiivsete haiguste võtmeisik, mida iseloomustab mikroglia liigne aktiveerimine ja Pro - põletikuliste tegurite (näiteks IL - 1, vabastamine. UDCA avaldab põletikuvastaseid toimeid järgmiste mehhanismide kaudu:
Mikrogliaalrakkude fenotüübi reguleerimine:PD mudelites saab UDCA (25 mg/kg/d, suuliselt manustatud) soodustada mikroglia muundamist Pro - põletikulisest M1 tüüpist anti - põletikuliseks M2 tüüpi, vähendades IL-6 taset tserebrospinaalses vedelikus 40%.
NF - κB raja pärssimine:UDCA blokeerib IκB lagunemist, vähendab NF - κB tuuma translokatsiooni ja pärsib seeläbi allavoolu Pro - põletikuliste geenide ekspressiooni. AD -hiiremudelites vähendab UDCA -ravi NF - κB aktiivsust hipokampuses 50% ja vähendab neuronaalset kaotust 30%.
Reguleerides soolestikku - ajutelje:UDCA võib muuta soolestiku mikrobiota koostist (suurendades lühikese - ahelaga rasvhappe - tootmist baktereid), vähendada soole endotoksiinide (näiteks LPS) sisenemist ajju ja inhibeerida kaudselt neuroinflammuti.
Prekliinilised tõendid: loommudelitest potentsiaalsete inimeste rakendusteni
AD -mudel: APP/PS1 transgeensetes hiirtes, pärast 6 -kuulist UDCA -d (100 mg/kg/päevas, intraperitoneaalne süstimine) töötlemine, vähenes aju naastude arv 35%ja ruumiline mälu võime oluliselt paranes.
PD -mudel:MPTP -s - indutseeritud PD -hiirtel võib UDCA (suu kaudu manustatud 50 mg/kg/d) kaitsta dopaminergilisi neuroneid sisulises nigra -s ja vähendada motoorse languse skoori 50%.
Löögimudel:Rotti insuldimudelites võib UDCA (200 mg/kg, üksik intraperitoneaalne süstimine) vähendada infarkti mahtu 40% ja parandada neuroloogiliste defitsiidi skoori.
Ehkki UDCA -d ei ole veel neuroloogiliste haiguste kasutamiseks heaks kiidetud, on Ühendkuningriigi Sheffieldi ülikool algatanud I faasi kliinilise uuringu (NCT04571820), et hinnata UDCA ohutust ja sallivust progresseeruva supranukleaarse halvatusega patsientidel, pakkudes neuroprotektiivsete rakenduste jaoks esialgseid andmeid.
Anti - vananemine: vananevate rakkude kliirensi ja metaboolse ümberprogrammeerimise sihtimine
Vananevate rakkude (vananenud rakkude) akumuleerumine on kudede funktsionaalse languse põhimehhanism ja nende sekreteeritud Pro - põletikulised tegurid (SASP) võib juhtida süsteemset kroonilist põletikku ja elundite vananemist. UDCA -l on anti - vananemispotentsiaal vananevate rakkude apoptoosi selektiivse induktsiooni ja metaboolse homöostaasi paranemise kaudu.
Vananevate rakkude selektiivne elimineerimine: mitokondriaalse apoptootilise raja sihtimine
UDCA võib spetsiifiliselt esile kutsuda vananevate rakkude apoptoosi, millel pole normaalsetele rakkudele olulist mõju. Mehhanism on seotud mitokondriaalse düsfunktsiooniga vananevate rakkude korral:
BAX/BAK aktiveerimine: UDCA (20-50 μM) võib suurendada Baxi/BAK valkude ekspressiooni vananevates fibroblastides, edendades välimise mitokondriaalse membraani (MOMP) permeabiliseerimist, vabastades tsütokroom C-d ja aktiveerides kaspaas-3, mis loob lõpuks APOPOOSE.
Ros - sõltuvad: vananevad rakud on mitokondriaalse ROS suurenenud tootmise tõttu "oksüdatiivses stressis eel - aktiveeritud olekus". UDCA tõstab ROS -i taseme veelgi läveni, käivitades apoptootilise signaali, samas kui normaalsed rakud taluvad seda annust nende tugevama antioksüdandi võime tõttu.
Metaboolse homöostaasi parandamine: vananemise vastu võitlemine - seotud metaboolsed häired
Vananemine on tihedalt seotud metaboolse sündroomiga (rasvumine, insuliiniresistentsus, lipiidide metabolismi häired). UDCA parandab metabolismi, reguleerides sapphapet - FXR/TGR5 signaalimisrada:
TGR5 retseptori aktiveerimine: UDCA on TGR5 looduslik ligand ja selle aktiveerimine võib soodustada kuumuse tootmist pruuni rasvkoes (BAT) ja valge rasvkoe (WAT) pruunistumist, suurendades energiatarbimist. Eakate hiirte puhul, pärast 8 -nädalast ravi UDCA -ga (0,5% mass, dieedi lisamine) vähenes keha rasvaprotsent 20% ja insuliinitundlikkus suurenes 30%.
FXR -retseptori pärssimine: maksas pärsib UDCA mõõdukalt FXR aktiivsust, vähendab triglütseriidide sünteesi ja soodustab sapphappe eritumist, vähendades sellega seerumi madalat - tihedusega lipoproteiini (LDL) taset. Mitte - alkohoolse rasvmaksahaiguse (NAFLD) mudelis võib UDCA vähendada maksa steatoosi skoori 40%.
Tervisliku eluea laiendamine: esialgne valideerimine loommudelites
Naturaalse vananeva hiiremudelis, pärast 12 -kuulist ravi UDCA -ga (0,2%mass, dieedi lisamine) pikendati keskmist eluiga 15%ja vananemise esinemissagedus - seotud patoloogiate (näiteks südame fibroos, glomerulaarskleroos) vähenes 50%. Mehhanism võib olla seotud vananevate rakkude akumuleerumise, kroonilise põletiku pärssimisega ja metaboolse funktsiooni parandamisega. Ehkki inimese anti - vananemise uuringuid ei ole veel läbi viidud, pakuvad madala toksilisuse (LD50> 5000 mg/kg) ja pikk - tähtajalised ohutusandmed (üle 40 aasta jooksul kliiniline kasutamine) UDCA -s olulisi garantiisid selle translatiivseks kasutamiseks.
Järeldus: rist - piiri läbimurre maksahaigustest vananemiseni
UDCA neuroprotektiivne ja anti - vananemispotentsiaal tuleneb ainulaadsetest molekulaarsete omadustest ja multi - sihtmehhanismi. Alates mitokondriaalsest kaitsest kuni neuroinflammatsiooni pärssimiseni, alates vananevate rakkude kõrvaldamisest kuni metaboolse ümberprogrammeerimiseni, murrab UDCA järk -järgult läbi traditsiooniliste näidustuste piire ja saades kandidaatravimiks vananemise sekkumiseks - seotud haiguste sekkumiseks. Tulevikus eeldatakse, et kliiniliste uuringute süvenemisega liigub UDCA "maksahaiguste raviks" "tervisliku eluea pikendamiseks", pakkudes inimestele uusi strateegiaid neurodegeneratiivsete haiguste ja vananemise vastu võitlemiseks.
Kuum tags: Ursodeoksükoolhappe näidustused CAS 128-13-2, tarnijad, tootjad, tehas, hulgimüük, ost, hind, maht, müügiks