Inimese beeta-amüloid (1-42) CAS 107761-42-2

A 42 ainulaadsed füüsikalis-keemilised omadused, eriti selle hüdrofoobsus ja kalduvus agregeeruda, muudavad selle amüloidnaastude moodustamise võtmekomponendiks. Need naastud koosnevad peamiselt agregeeritud A 42 fibrillidest ja on AD neuropatoloogiline tunnus.

A 42 agregatsioon fibrillideks ja oligomeerideks häirib neuronaalsete rakkude struktuurset terviklikkust, mis viib keerukate molekulaarsete mehhanismide kaskaadini. Üks neist mehhanismidest on neuroinflammatsioon, mis hõlmab mikrogliia ja astrotsüütide, aju püsivate immuunrakkude aktiveerimist. Need aktiveeritud immuunrakud vabastavad põletikulisi tsütokiine ja kemokiine, mis võivad neuronite kahjustusi veelgi süvendada.

Oksüdatiivne stress on veel üks kriitiline mehhanism AD patogeneesis. A 42 agregatsioon võib viia reaktiivsete hapnikuliikide (ROS) tekkeni, mis põhjustavad neuronaalsetes rakkudes lipiidide, valkude ja DNA oksüdatiivset kahjustust. See oksüdatiivne stress võib põhjustada raku signaaliradade, membraani terviklikkuse ja neuronite funktsiooni häireid.

Lõpuks võib amüloidnaastude kogunemine ja sellega seotud neuropõletik ja oksüdatiivne stress vallandada neuronaalse apoptoosi või programmeeritud rakusurma. Neuronaalsete rakkude, eriti hipokampuses ja ajukoores olevate rakkude kadumine põhjustab kognitiivse funktsiooni, sealhulgas mälu, õppimise ja täidesaatvate funktsioonide tõsist langust.

Seega on A 42 agregatsiooni ja selle neurotoksiliste mõjude aluseks olevate mehhanismide mõistmine ülioluline tõhusate ravimeetodite väljatöötamiseks, et aeglustada või peatada AD progresseerumist. AD uuringutes otsitakse aktiivselt strateegiaid A 42 agregatsiooni pärssimiseks, selle kliirensi suurendamiseks või A 42 allavoolu neurotoksiliste mõjude sihtimiseks.

AD edenedes suureneb A 42 agregatsioonist moodustunud amüloidnaastude arv ajus järk-järgult. Need naastud on AD neuropatoloogiline tunnus ja koosnevad peamiselt agregeeritud A 42 fibrillidest. Nende naastude esinemine võib häirida neuronite ja sünapside normaalset funktsiooni, põhjustades kognitiivse funktsiooni kahjustusi.

Vastuseks amüloidnaastude moodustumisele aktiveeruvad mikroglia, aju püsivad immuunrakud. Aktiveeritud mikrogliia vabastab põletikulisi tsütokiine ja kemokiine, mis võivad neuronite kahjustusi veelgi süvendada. See neuropõletikuline reaktsioon võib viia täiendavate immuunrakkude värbamiseni ja täiendavate põletikuliste vahendajate tootmiseni, luues põletiku ja neuronaalsete kahjustuste tsükli.

Lisaks amüloidnaastudele iseloomustab AD-d ka neurofibrillaarsete puntrate esinemine. Need puntrad koosnevad hüperfosforüülitud tau-valgust, mis koguneb neuronitesse ja häirib nende normaalset funktsiooni. Neurofibrillaarsete puntrate moodustumine on tihedalt seotud neuronite degeneratsiooni ja neuronaalsete rakkude kadumisega.

Mikrogliia aktiveerimine ja sellest tulenevad põletikulised reaktsioonid võivad kaasa aidata neurofibrillaarsete puntrate tekkele. Põletikulised tsütokiinid ja kemokiinid võivad mõjutada tau-valgu fosforüülimist ja agregatsiooni, soodustades puntrade teket. Lisaks võib aktiveeritud mikrogliia neuroneid fagotsütoosida ja lagundada, aidates veelgi kaasa neuronite kadumisele.

Seega on amüloidnaastude moodustumine, mikrogliia aktiveerimine ja sellest tulenevad põletikulised reaktsioonid kõik AD-ni viiva neuropatoloogilise kaskaadi kriitilised komponendid. Nende protsesside aluseks olevate mehhanismide mõistmine on AD progresseerumise aeglustamiseks või peatamiseks tõhusate ravimeetodite väljatöötamiseks ülioluline.

Immunoteraapia, eriti A-vaktsiinid, on olnud AD-uuringute keskpunkt juba aastaid. Need vaktsiinid stimuleerivad immuunsüsteemi tootma A 42 vastaseid antikehi, mis võivad seejärel siduda ja eemaldada ajust amüloidnaastud. Vaatamata paljutõotavatele loomkatsete tulemustele on A-vaktsiinide kliinilised uuringud inimestel siiski silmitsi seisnud väljakutsetega, sealhulgas immuunvastusega vaktsiini enda vastu ja ravimivastaste antikehade väljatöötamisega.

Väikese molekuliga inhibiitorid, nagu BACE1 inhibiitorid, on suunatud beeta-sekretaasi ensüümile, mis lõhustab amüloidi prekursorvalgu (APP), et toota A 42. BACE1 pärssimisega võivad need ravimid vähendada A 42 tootmist ja aeglustada AD progresseerumist. BACE1 osaleb aga ka teiste valkude töötlemises, seega võivad nendel ravimitel olla kõrvalmõjud, mis piiravad nende kasutamist.

Geeniteraapia on veel üks paljutõotav lähenemisviis A 42 sihtimiseks AD-s. Ensüüme või muid A 42 kliirensit või lagunemist soodustavaid valke kodeerivaid geene edastades võib geeniteraapia potentsiaalselt vähendada amüloidnaastude moodustumist ja aeglustada AD progresseerumist. Geeniteraapia on aga alles varajases arengujärgus ning enne selle laialdast kliinilises praktikas kasutamist tuleb lahendada palju tehnilisi ja eetilisi väljakutseid.

Beeta-amüloid (1–42) inimene, tuntud ka kui A (1-42) või amüloid-beeta-peptiid (1-42), on Alzheimeri tõve (AD) patogeneesis osalev võtmepeptiidi fragment. See on neuronites ja teistes rakutüüpides laialdaselt ekspresseeritud transmembraanse glükoproteiini amüloidi prekursorvalgu (APP) proteolüütilise lõhustamise produkt.

See spetsiifiline peptiid koosneb 42 aminohappest, mis on saadud APP järjestikusest lõhustusest -sekretaasi (BACE1) ja -sekretaasi poolt. Erinevalt lühemast vastest on A (1-40), A (1-42) hüdrofoobsem ja kalduvus agregatsioonile, moodustades ajus oligomeere, fibrillid ja lõpuks amüloidnaastud. Need naastud on AD tunnuseks, soodustades neuronite düsfunktsiooni ja surma.

A (1-42) agregatsiooniprotsess on keeruline, hõlmates erinevaid konformatsioonilisi muutusi ja interaktsioone teiste biomolekulidega. Arvatakse, et need agregaadid häirivad sünaptilist funktsiooni, kutsuvad esile oksüdatiivset stressi ja soodustavad põletikku, põhjustades kognitiivsete funktsioonide langust ja mälukaotust.

A (1-42) rolli uurimine AD-s on intensiivistanud jõupingutusi terapeutiliste strateegiate väljatöötamiseks, mis on suunatud selle tootmisele, koondamisele või puhastamisele. Nende hulka kuuluvad - ja -sekretaasi inhibiitorid, naastude koormuse vähendamisele suunatud immunoteraapiad ja molekulid, mis stabiliseerivad või häirivad A (1-42) spetsiifilisi oligomeerseid olekuid. A (1–42) toksilisuse ja agregatsiooni aluseks olevate mehhanismide mõistmine on endiselt ülioluline ravi edendamisel ja lõpuks Alzheimeri tõve ravi leidmisel.

See on paradoksaalne molekul: neurodegeneratsiooni käivitaja selle agregeeritud kujul ja neuronite tervise valvur selle monomeerses olekus. Krüo{1}}EM-i, biomarkerite arendamise ja immunoteraapia edusammud on muutnud meie arusaama A 42 rollidest AD-s, kuid siiski on endiselt probleeme prekliiniliste leidude muutmisel tõhusateks ravimeetoditeks. Tulevased uuringud peavad ühildama A 42 duaalsuse, kasutama struktuurseid teadmisi ravimite väljatöötamiseks ja integreerima isikupärastatud lähenemisviisid selle laastava haiguse vastu võitlemiseks.