Leproreliintsetaaton sünteetiline üheksa peptiid koos molekulaarse valemiga C59H84N16O12, CAS 74381 - 53 - 6 ja molekulmass 1209,40. Hüdrofiilsuse, ensüümide lagunemise ja pH tundlikkuse tõttu on sellel puudusi nagu väike biosaadavus ja lühike bioloogiline pool - elu, nõudes sagedast ja pikka - tähtajalist haldamist. See on tavaliselt kasutatav hormoonipõhine anti - kasvajaravim ja üheksa peptiidi sünteetilist analoogi gonadotropiini vabastava hormooni (LHRH). Selle kasvajavastane mehhanism on pärssida gonadotropiinide tootmist ja vabanemist hüpofüüsi teel, pärssides veelgi munasarjade ja munandite reageerimist gonadotropiinidele, vähendades sellega östradiooli ja testosterooni tootmist. Äädikhappe leproreliin on väga aktiivne LHRH antagonist, luteiniseeruva hormooni (LH) vabanemise aktiivsus umbes 100 korda suurem kui LHRH. Selle pärssiv toime hüpofüüsi sugunäärme süsteemi funktsioonile on samuti tugevam kui LHRH.
Meie tootevorm
|
Kohandatud pudelikorgid ja korgid:
|
|
|
Keemiline valem |
C61H88N16O14 |
|
Täpne missa |
1269 |
|
Molekulmass |
1269 |
|
m/z |
1269 (100.0%), 1270 (66.0%), 1271 (21.0%), 1210 (5.9%), 1212 (4.1%), 1211 (3.8%), 1211 (2.5%), 1212 (1.6%), 1212 (1.2%) |
|
Elementaarne analüüs |
C, 57.71; H, 6.99; N, 17.65; O, 15.64 |
Eesnäärmevähk on meessoost sugulassüsteemis kõige tavalisem kasvaja. Praegu on eesnäärmevähi ravis peamised meetodid kiiritusravi, keemiaravi ja androgeeni blokaadravi. Meeste hormoonide blokaadravi on eesnäärmevähi raviks.Leproreliintsetaatsaab läbi viia kirurgilise kastreerimise või östrogeeni, androgeeni ja/või gonadotropiini - kaudu hormooni analoogide vabastamise kaudu. 1970. aastatel sünteesisid skally sünteesi LHRH - ravimite kastreerimiseks, vähendades keha testosterooni taset ja talle määrati selle saavutuse eest Nobeli preemia. Skally leidis, et LHRH retseptorid ja retseptori geeni ekspressioon olid eesnäärmevähirakkudes kõrgemad, ja uskusid, et LHRH - A võib avaldada otsest pärssivat toimet vähile.
2. LA kasutatakse endometrioosi raviks
Endometrioos on tavaline healoomuline günekoloogiline haigus. Kliinilistes uuringutes on täheldatud, et praeguses ravimiraviprotsessis taanduvad kahjustused ajutiselt või osaliselt, kuid neil on alati metaboolne aktiivsus ja taastumispotentsiaal. Seetõttu peaks endometrioosi ravimiravi eesmärk olema valu sümptomite leevendamine, viljakuse parandamine ja sümptomite kordumise edasilükkamine.
LA -d kasutatakse endometrioosi jaoks selle tugeva afiinsuse tõttu hüpofüüsi GNHR retseptoritega ja madal tundlikkus peptidaasi lagunemise suhtes. Lühiajaline kasutamine stimuleerib gonadotropiinide hüpofüüsi sekretsiooni, põhjustades folliikulite hormooni (FSH), luteiniseeriva hormooni (LH) ja östradiooli (E2) mööduva suurenemise. Pikk - termin pidev kasutamine kahandab hüpofüüsi GNRH retseptoreid, mis põhjustab FSH ja LH taseme langust, mille tulemuseks on lõpuks kehas madal östrogeeniseisund, põhjustades endomeetriumi degeneratsiooni ja atroofiat ning leevendades sümptomeid.
Keskne enneaegne puberteet on põhjustatud hüpotaalamuse hüpofüüsi telje enneaegsest aktiveerimisest ja LHRH impulsside sekretsioonist. LA vähendab suguhormoonide sekretsiooni, pärssides hüpofüüsi toimet. Pärast süstimist võib see põhjustada luteiniseeriva hormooni (LH) ja folliikulite stimuleeriva hormooni (FSH) mööduvat suurenemist ning hiljem põhjustada hüpofüüsi tundlikkuse vähenemist, mille tulemuseks on LH ja FSH vastav langus. Kliinilised soovitused madala - doosi jaoks lühike - terminite kasutamine . 74 enneaegse puberteedi juhtumeid raviti medroksüprogesterooni atsetaadi suukaudse manustamisega ja LA -sse. Tulemused näitavad, et LA on efektiivsem kui medroksüprogesterooni atsetaat hüpofüüsi gonadotropiinide ja gonadotropiini sekretsiooni pärssimisel, seksuaalse iseloomuliku arengu kontrollimisel ja luude vanuse edasilükkamisel.
4. LA kasutatakse emaka fibroidide raviks
Rindades, munasarjas ja endomeetriumis on leitud LHRH retseptoreid ning arvatakse, et LHRH - A võib avaldada otsest pärssivat mõju vähile. LA võib vähendada endogeenset östrogeeni kontsentratsiooni, vähendada valkude sünteesi, põhjustada seotud kudede atroofiat, põhjustada nukleiinhapete inaktiveerimist, põhjustada tuumori ja emaka kokkutõmbumist, leevendada kehakaalu suurenemise sümptomeid, düsmenorröa, viljakust ja emaka leiomüoomi ning vähendada massiivset; Ito jt. Võrdleti fibroidrakkude ultrastruktuuri enne ja pärast töötlemist leproreliiniga ning leidis, et pärast ravi paisusid rakkude mitokondrid märkimisväärselt, lüsosoomid suurenesid, rakkude nekroos ja apoptoos suurenes ning arv vähenes. Müofibrillide arv tsütoplasmas vähenes võrreldes enne raviga võrreldes märkimisväärselt ja fibroidi maht vähenes. Kliiniliselt kasutatakse seda peamiselt operatsioonieelseks raviks, mis võib vähendada kasvaja mahtu, kõrvaldada aneemia sümptomid ja liigse menstruatsiooni sümptomid ning hõlbustada kirurgilist ravi.
Selles uuringus kasutati LA -d hormooniretseptori ja lümfisõlmega patsientide premenopausis rinnavähiga patsientide adjuvantravina. Tulemused näitasid, et premenopausaalsete naiste adjuvandi ravi 3 kuud retseptoriga LA püsiva - vabastamisagendiga oli sama efektiivsus kui CMF -režiimil (tsüklofosfamiid, metotreksaat, 5- fluorouratsiil). Seetõttu võib 3-kuuline püsiv vabastamine LA toimida alternatiivse keemiaraviga, millel on vähem kõrvaltoimeid.
6. LA kasutatakse seniilse dementsuse raviks
Alzheimeri tõve 10. rahvusvahelise sümpoosioni ajal teatati, et leproreliin ja immunoteraapia võivad parandada Alzheimeri tõvehaigete sümptomeid. Kliinilised arstid on märganud, et mõned Alzheimeri tõve ja eesnäärmevähiga meessoost patsiendid on leproreliini kasutamisel parandanud oma kognitiivseid võimeid. Värskeimad uuringud on näidanud, et leurroreliin mõjutab ka hiirtel - amüloidvalgu taset.
Leproreliintsetaaton kunstlikult sünteesitud üheksa peptiidhormoon koos erinevate keemiliste sünteesimeetoditega. Järgnev on selle tavaliste keemiliste sünteesi meetodite üksikasjalik kirjeldus:
Tahke faasi sünteesi meetod ja selle optimeerimise tehnoloogia
FMOC Solid - faasi sünteesi meetod
Kasutades FMOC -na kaitstud aminohappeid toorainena, konstrueeritakse polüpeptiidi ahel järkjärgulise sidumise kaudu. Konkreetsed sammud hõlmavad vaigu aktiveerimist, aminohapete sidumist, FMOC deprotektsiooni, korduvat sidumist kuni ahela täieliku sünteesimiseni ning lõpuks vaigu lõikamist ja puhastamist sihtprodukti saamiseks. Selle meetodi eeliseks on selle lihtsas töös ja kergetes reaktsioonitingimustes, kuid puuduvate peptiidide genereerimise vältimiseks on vaja ranget kontrolli.
BOC Solid - faasi sünteesi meetod
Kasutades toorainena BOC -i kaitstud aminohappeid, saavutatakse polüpeptiidi ahela konstruktsioon FMOC -meetodiga sarnaselt etappide abil. Peamine erinevus on see, et TFA kasutamine BOC deprotektsiooni jaoks põhjustab intensiivsemaid reaktsioonitingimusi, kuid kaitserühma kõrgemat stabiilsust. See meetod sobib keeruka järjestuse sünteesi jaoks, kuid TFA söövitavusele seadmele tuleks pöörata tähelepanu.
Mikrolaineahjus abistav tahke - faasi sünteesi meetod
Traditsioonilise tahke - faasi sünteesi alusel võetakse mikrolainete küttetehnoloogia reaktsiooni kiirust märkimisväärselt parandama, optimeerides mikrolainevõimsust (300-500W), reaktsioonitemperatuuri (35-50 kraadi) ja reaktsiooniaega (3-6 minutit). Eksperimentaalsed andmed näitavad, et see meetod võib suurendada leurroreliini sünteesi saagist 81,3%-ni, suurendada reaktsiooni kiirust rohkem kui 16 korda ja vähendada kasutatavate aminohapete kogust.
Vedeliku faasi sünteesi meetod ja selle parendamise strateegia
CBZ kaitse vedelik - faasi sünteesi meetod
Kasutades toorainena CBZ -i kaitstud aminohappeid, saavutatakse sidumine kondensatsioonireagentide (näiteks EDC · HCL) kaudu orgaanilistes lahustites, näiteks etüülatsetaat. Selle meetodi eeliseks on lahusti roheline, kuid see peab lahendama keskmise puhastamise probleemi. Parandusstrateegia hõlmab pideva voolureaktori kasutamist massiülekande efektiivsuse suurendamiseks ja saagise suurendamiseks üle 75%-ni.
BOC kaitse vedelik - faasi sünteesi meetod
BOC -ga kaitstud aminohapped sünteesiti tugevates polaarsetes lahustites nagu DMF, ja fragmendi ligeerimine saavutati TFA deprotektsiooni kaudu. See meetod sobib lühikese peptiidi sünteesi jaoks, kuid see peab tegelema TFA jäägi probleemiga. Optimeerimisplaan hõlmab ioonvahetuse vaigu kasutamist TFA eemaldamiseks, mille tulemuseks on toote puhtus üle 99,5%.
Fragmendiühenduse tehnoloogia
Jagage polüpeptiidi ahel 3 - 5 aminohappe fragmentideks ja sünteesite need eraldi, seejärel ühendage need vedeliku - faasiühenduse tehnoloogia kaudu. Näiteks sünteesige kõigepealt n - terminaalse tetrapeptiidi fragmendid ja C-terminaalse pentapeptiidi fragmendid ning saavutage seejärel tõhusa ühenduse tioestersidemete kaudu. See meetod võib vähendada kumulatiivseid vigu ja suurendada kogu saagist 65%-ni.
Tahke vedela fragmendi sünteesi meetod ja selle uuenduslik rakendus
Tahke faasi fragmendi ettevalmistamine
C - terminaalse pentapeptiidi fragmendid sünteesiti, kasutades CTC vaiku kandja ja BOC kaitsestrateegiana. Peamised parameetrid hõlmavad: vaigu asendamise astet 0,5–1,0mol/g, kondensatsioonireaktiiv HBTU annus 1,2 ekvivalenti ja reaktsiooniaeg 4 tundi. Katse näitab, et optimeeritud tingimustes võib fragmendi puhtus ulatuda 98,2%-ni.
Vedeliku faasi fragmendi süntees
Kasutades toorainena FMOC kaitstud aminohappeid, sünteesiti n - terminaalse tetrapeptiidi fragmendid DMF/NMP segatud lahustites. Uuendus seisneb mikrolaine - abistatava kondensatsioonitehnoloogia kasutamises, mis lühendab reaktsiooniaega traditsioonilisest 6 tunnist 40 minutile ja suurendab saagist 89%-ni.
Fragmendiühendus ja puhastamine
Ühendage tahke - faasi fragment vedeliku - faasifragmendiga PyBOP/HOBT süsteemis ja puhastage sihtprodukt HPLC abil. Põhiparameetrid hõlmavad: reaktsiooni pH 7,5–8,0, temperatuuri 25 kraadi ja reaktsiooni aeg 2 tundi. See meetod suurendas toorpeptiidi puhtust 45%-lt 78%-ni ja lõpptoote puhtus ulatus 99,8%-ni.
Spetsiaalne sünteesitehnoloogia mikrosfääri ettevalmistamiseks
Veeõli veekreemi meetod
LahustumaleproreliintsetaatPLGA diklorometaanlahus, et moodustada sisemine vesifaas, ja seejärel hajuda PVA vesilahuses, et moodustada keeruline emulsioon. Segamise kiiruse (800–1200 p / min) ja temperatuuri (25 kraadi) kontrollimisel saab valmistada mikrosfäärid, mille osakeste suurus on 50–150 μm. Selle meetodi uimastite laadimisvõime on 15% ja lõhkemismäär on alla 10%.
Pihusti kuivatamine
Ravimi- ja polümeerilahust pihustatakse läbi pihustus kuivatamistorni ja tahkestatakse kiiresti kuuma gaasi voolu, moodustades mikrosfäärid. Põhiparameetrid hõlmavad: sisselaskeõhu temperatuuri 60–80 kraadi, pihustamisrõhk 0,2–0,5MPa ja söödakiirus 5-10ml/min. See meetod võib valmistada mikrosfäärid, mille osakeste suurus on 10-50 μm ja ravimi laadimise stabiilsus ± 5%.
Faasi eraldamine
Kui lisada mitte lahusteid (näiteks silikoonõli) polümeeri lahusele faasi eraldamise esilekutsumiseks, kapseldatakse ravim mikrosfääridesse. Uuendus seisneb gradientide jahutustehnoloogia (4 kraadist kuni -20 kraadi) kasutamises, mis vähendab mikrosfääride pinna poorsust alla 5% -ni ja vähendab märkimisväärselt lõhkemise vabanemise efekti.
Kuum tags: leproreliin atsetaat CAS 74381-53-6, tarnijad, tootjad, tehas, hulgimüük, ostmine, hind, maht, müügil