Kuidas Pasireotiid toimib?

Sissejuhatus

Pasireotiid on konstrueeritud lihtne somatostatiin, mis on oma märkimisväärse toimesüsteemi ja tõenäoliselt kasulike rakenduste tõttu saanud kriitilise tähelepanu kohalikus kliinilises piirkonnas. Lihtsa somatostatiini perekonda kuuluva inimesena toimib Pasireotide, piirates ja aktiveerides somatostatiini retseptoreid erinevates kudedes kogu kehas. Selles ajaveebi sissekandes uurime tegevuse komponentiPasireotiid, selle eksimatu retseptorit piirav profiil oli kontrastiks teiste somatostatiini analoogidega ja selle erakordsete farmakoloogiliste omaduste parandavad tagajärjed.

Mis on Pasireotiidi toimemehhanism?

Pasireotiid, nagu ka teised somatostatiini analoogid, seondub ja aktiveerib somatostatiini retseptoreid (SSTR-id). G-valguga seotud somatostatiini retseptoreid jälgitakse erinevates kudedes, sealhulgas resistentses raamistikus, hüpofüüsi organis, kõhunäärmes ja seedetraktis. Somatostatiini retseptorite viis alatüüpi on SSTR1, SSTR2, SSTR3, SSTR4 ja SSTR5. Igal neist on ainulaadne jaotus erinevates kudedes ja keha funktsioonides.

Pasireotiidalgatab rakusiseste liputamissündmuste kaskaadi pärast seda, kui on piirdunud somatostatiini retseptoritega. Need sündmused põhjustavad lõpuks keemilise vabanemise pärssimist ja rakuprotsesside muutmist. Peamine viis, kuidas pasireotiid takistab hormoonide sekretsiooni, on adenülüültsüklaasi inhibeerimine, mis vähendab tsüklilise AMP (cAMP) rakusisest taset. Tsükliline AMP on oluline teine ​​sõnumitooja, mis tegeleb muudetud sünteetiliste ainete segu ja välimusega, mis on sarnased parendusühendiga (GH), insuliinitaolise edenemisfaktoriga-1 (IGF-1) ja adrenokortikotroopse sünteetilise ( ACTH).

Lisaks toimele hormoonide sekretsioonile on pasireotiid näidanud, et see muudab teisi rakuprotsesse, nagu rakkude proliferatsioon, apoptoos ja angiogenees. Mitogeeniga aktiveeritud proteiinkinaasi (MAPK) rada ja fosfatidüülinositooli 3- kinaasi (PI3K) rada on kaks märgistamisrada, mis võivad nende mõjude saavutamise eest vastu võtta. Pasireotiidil on potentsiaal avaldada antiproliferatiivset ja kasvajavastast toimet mitmesugustele neuroendokriinsetele kasvajatele ja vähkkasvajatele, mõjutades neid teid.

Pasireotiidi ainulaadne retseptoreid piirav profiil mõjutab ka aktiivsussüsteemi.Pasireotiiderineb teistest somatostatiini analoogidest, nagu oktreotiid ja lanreotiid, kuna neil on kõrge seondumisafiinsus mitme somatostatiini retseptori alatüübi, eriti SSTR5 suhtes. Neuroendokriinse häire Cushingi tõve korral on ACTH-d sekreteerivatel hüpofüüsi kasvajatel kõrge SSTR5 ekspressioonitase. Selle täiustatud elujõulisus on tingitud selle laiast retseptoreid piiravast profiilist.

Oluline on meeles pidada, et Pasireotiidi terapeutiline toime võib kudedeti erineda. Näiteks pasireotiid toimib põhiliselt akromegaalia ravimiseks, hoides ära hüpofüüsi somatotroofsete rakkude GH ja IGF-i tühjenemise{0}}. Vastupidi, Pasireotiidi põhikomponent Cushingi haiguse ravis on ACTH emissiooni piiramine kortikotroofrakkudest, mis vähendab neerupealiste kortisooli tootmist.

ArusaaminePasireotiidtoimemehhanism on oluline selle terapeutilise potentsiaali maksimeerimiseks ja võimalike kõrvaltoimete ennetamiseks. Keskendudes erinevatele somatostatiini retseptori alatüüpidele ja muutes erinevaid signaaliülekandeteid, pakub pasireotiid uudset lähenemisviisi neuroendokriinsete häirete ja muude seisundite raviks, mille puhul somatostatiini retseptorid mängivad haiguse patogeneesis olulist rolli.

Kuidas Pasireotiidi retseptoreid piirav profiil erineb teiste somatostatiini analoogide omast?

Pasireotiid eristub teistest somatostatiini analoogidest tohutul määral oma eksimatult retseptoreid piirava profiili tõttu. Erinevalt somatostatiini analoogidest, nagu oktreotiid ja lanreotiid, mis seonduvad peamiselt SSTR2-ga, on pasireotiidil suurem afiinsus seondumisel SSTR1, SSTR2, SSTR3 ja SSTR5-ga.

Peamised muutused, mida somatostatiini analoogid läbivad, võivad olla põhjustatud konkreetsetest retseptorit piiravatest profiilidest, mida nad näitavad.Pasireotiidon tsükloheksapeptiid, millel on erakordsed retseptoreid piiravad omadused, kuna see sisaldab algset aminosöövitavat ainet, mida nimetatakse (2-aminoetüül)aminokarboksüülsöövitavaks aineks. Pasireotiid võib tänu sellele aluseks olevale modifikatsioonile suhelda erinevate somatostatiini retseptori alatüüpidega, eriti SSTR5-ga, millel on kõrge selektiivsus ja erapoolik. Pasireotiidi kasulikku adekvaatsust ja võimalikke järelmõjusid mõjutab oluliselt selle lai retseptorpiirav profiil. Kuna pasireotiid on suunatud mitmele somatostatiini retseptori alatüübile, võib pasireotiid pärssida hormoonide sekretsiooni ja kasvaja kasvu tõhusamalt kui selektiivsemad somatostatiini analoogid.

Näiteks Cushingi haiguse ravis on Pasireotiidi suur kiindumus SSTR5 vastu eriti oluline. ACTH-d kiirgavad hüpofüüsi kasvud, mis on Cushingi haiguse oluliseks põhjustajaks, väljendavad SSTR5 kõrgenenud taset. Konkreetselt SSTR5-le keskendudes suudab Pasireotiid edukalt lämmatada ACTH emissiooni ja standardida kortisooli taset Cushingi tõvega patsientidel. Teisest küljest on oktreotiidil ja lanreotiidil Cushingi tõve ravis ainult piiratud edu, kuna need seonduvad peamiselt SSTR2-ga.

Lisaks võib akromegaalia ravis Pasireotiidi lai retseptorit piirav profiil pakkuda eeliseid konkreetsemate somatostatiini analoogide ees. Hüpofüüsi organi somatotroofsed rakud ekspresseerivad erinevaid somatostatiini retseptori alatüüpe, sealhulgas SSTR2, SSTR3 ja SSTR5. Nendele erinevatele retseptorite alatüüpidele keskendudes suudab Pasireotiid saavutada põhjalikumalt piirata GH ja IGF-1 eritumist, ajendades akromegaaliaga patsientidel töötama biokeemilise kontrolli ja kõrvaltoimete abistamise nimel.

Pasireotiidi selget kõrvaltoimete profiili võib aga mõjutada ka selle ulatuslik retseptoriga seondumise profiil. Võrreldes teiste somatostatiini analoogidega seostatakse Pasireotiidi hüperglükeemiaga, mis on üks kõige märgatavamaid kõrvaltoimeid. Arvatakse, et selle põhjuseks on pasireotiidi kõrge afiinsus SSTR5 suhtes, mida ekspresseeritakse pankrease beetarakkudes ja mis osaleb insuliini sekretsioonis. Pasireotiid võib põhjustada või süvendada hüperglükeemiat, pärssides insuliini sekretsiooni, mistõttu on vaja ravi ajal hoolikalt jälgida ja reguleerida vere glükoosisisaldust.

Pasireotiidi lai seostumisprofiil retseptoritega ja toime mitmele elundisüsteemile võivad olla seotud ka muude võimalike kõrvaltoimetega, nagu seedetrakti häired, sapikivitõbi ja bradükardia. Sel viisil peaks pasireotiidi ja teiste somatostatiini analoogide vaheline otsus põhinema patsiendi konkreetse seisundi, ravieesmärkide ning võimalike ohtude ja eeliste ettevaatlikul mõtlemisel.

Kokkuvõtteks,Pasireotiideristub teistest somatostatiini analoogidest oma erineva retseptoriga seondumise profiili tõttu, mida iseloomustab kõrge afiinsus mitme somatostatiini retseptori alatüübi, eriti SSTR5 suhtes. See lai retseptorit piirav profiil suurendab selle elujõulisust spetsiifiliste neuroendokriinsete probleemide korral, kuid võib samuti olla seotud eksimatu sekundaarse efekti profiiliga. Iga patsiendi jaoks parima ravivõimaluse valimisel ja terapeutiliste tulemuste maksimeerimisel on oluline mõista erinevusi somatostatiini analoogide retseptoritega seondumises.

Millised on Pasireotiidi terapeutilised rakendused selle toimemehhanismi alusel?

Pasireotiidi on selle ainulaadse toimemehhanismi ja retseptoriga seondumise profiili tõttu uuritud ja heaks kiidetud mitmesugusteks terapeutilisteks kasutusteks, eriti neuroendokriinsete häirete ravis. Pasireotiid on näidanud efektiivsust mõne haigusseisundi ravis, mille puhul tavapärastel ravimitel on piiranguid, keskendudes somatostatiini retseptorite erinevatele alatüüpidele ning muutes aine emanatsiooni ja rakuprotsesse.

Cushingi tõve ravi on Pasireotiidi üks väljakujunenud terapeutilisi rakendusi. ACTH-d sekreteeriva hüpofüüsi kasvaja tõttu on Cushingi tõbi haruldane neuroendokriinne haigus, mida iseloomustab liigne kortisooli sekretsioon. Pasireotiid on selle seisundi jaoks paljutõotav raviotsus, kuna SSTR5 on erakordselt seletatav ACTH-d vabastavate hüpofüüsi haiguste korral. Kliinilistes uuringutes näidati, et pasireotiid parandas kliinilisi sümptomeid ja alandas oluliselt vaba kortisooli taset uriinis Cushingi tõvega patsientidel, kes ei olnud võimelised või ei sobinud operatsiooniks.

Üldiselt tunnistatakse, et Pasireotiidi märkimisväärne afiinsus SSTR5 suhtes, mille tulemuseks on ACTH vabanemise oluline pärssimine kortikotroofsetest rakkudest, on peamine mehhanism, mille abil see Cushingi tõve korral on efektiivne. Normaliseerides ACTH ja kortisooli taset, võib pasireotiid aidata leevendada Cushingi infektsiooni multisüsteemseid sümptomeid, nagu metaboolsed kõrvalekalded, kardiovaskulaarsed tüsistused ja neuropsühhiaatrilised kõrvaltoimed. Cushingi haiguse ravis on samuti illustreeritud Pasireotiidi adekvaatsuse ja OK heaoluprofiile.

Veel üks pasireotiidi tohutu tugev kasutamine on akromegaalia ravis. Akromegaalia on intrigeeriv seisund, mille põhjustab ülemäärane kasvuhormooni emissioon, mille põhjustab tavaliselt GH-d kiirgav hüpofüüsi adenoom. Kõrgenenud kasvuhormooni tasemest tingitud IGF-1 suurenenud tootmine põhjustab akromegaalia iseloomulikke tunnuseid, nagu arenenud käed ja jalad, näo jämedam esiletõstmine ja põhiprobleemid, nagu diabeet ja südame-veresoonkonna haigused.

Pasireotiid on paljulubav akromegaalia ravivõimalus, eriti patsientidel, kes on resistentsed või talumatud tavapäraste somatostatiini analoogide, nagu oktreotiid ja lanreotiid, suhtes oma laia retseptoriga seondumisprofiili ja kõrge afiinsuse tõttu SSTR2, SSTR3 ja SSTR5 suhtes. Erinevate somatostatiini retseptorite alatüüpide nullimisel võib Pasireotiid saavutada GH ja IGF-1 taseme põhjalikuma katmise, provotseerides akromegaaliaga patsientidel biokeemilise kontrolli katkemist ja sekundaarse efekti leevenemist.

Arvestades selle tegevuskomponenti,Pasireotiidon uuritud täiendavate taastavate rakenduste osas, hoolimata Cushingi haiguse ja akromegaalia nähtudest. Pasireotiid on näidanud lubadust haruldaste kasvajate, nagu neuroendokriinsete kasvajate (NET) ravimisel, mis pärinevad kogu keha neuroendokriinsetest rakkudest. Paljud NET-id sisaldavad somatostatiini retseptoreid, eriti SSTR2 ja SSTR5, muutes need potentsiaalseteks terapeutilisteks sihtmärkideks.

Pasireotiidi laiaulatuslik retseptori piirav profiil ja antiproliferatiivne toime on kutsunud esile selle hinnangu NET-ide raviotsusena nii sekundaarse toime kontrolli kui ka haiguse paranemise piiramise osas. Prekliinilistes hinnangutes on Pasireotiid näidanud proliferatsioonivastast ja kasvajavastast toimet erinevates NET-mudelites, mis viitab selle tegelikule piirile nende arengute jaoks määratud ravina. Pasireotiidi elujõulisus ja heaolu NET-ide ravis, kas üksi või seotuna teiste taastavate metoodikatega, on edenevate kliiniliste eeltööde objektiks.

Lisaks viitab Pasireotiidi aktiivsuse komponent potentsiaalsetele rakendustele mitmesugustes olukordades, kus somatostatiini retseptorid mängivad rolli haiguse patogeneesis. Näiteks on potentsiaalse ravivõimalusena uuritud polütsüstilist maksahaigust, mis on geneetiline seisund, mille korral maksas tekivad mitu tsüsti. Somatostatiini retseptoreid, eriti SSTR2 ja SSTR5, jälgitakse maksavillides ja neid peetakse meeles, et nad osalevad haavandite tekkes ja nendest vedeliku eraldumises. Seondudes nende retseptoritega, võib pasireotiid vähendada polütsüstilise maksahaiguse tsüstide mahtu ja leevendada sümptomeid.

Muud eeldatavad taastavad kasutusviisidPasireotiidPidades silmas selle toimesüsteemi, hõlmavad insuliinist põhjustatud hüpoglükeemia manustamist, pankrease neuroendokriinset kasvu, mis eritab tarbetuid insuliini koguseid, ja mittetoimivate hüpofüüsi adenoomide ravi, mis võivad suhelda somatostatiini retseptoritega ja vastata somatostatiini lihtsale ravile.

Kõike arvesse võttes on Pasireotiidi taastav kasutus ajendatud selle huvitavast aktiivsuskomponendist ja laiast retseptoreid piiravast profiilist. Pasireotiid on osutunud tõhusaks Cushingi tõve, akromegaalia ja teiste neuroendokriinsete häirete ravis, keskendudes erinevatele somatostatiini retseptorite alatüüpidele ning muutes hormoonide sekretsiooni ja rakulisi protsesse. Pasireotiidi terapeutiliste rakenduste laienemist tõstab esile selle potentsiaalne kasutamine NET-ides, polütsüstilistes maksahaigustes ja muudes seisundites, mille puhul somatostatiini retseptorid on seotud haiguse patogeneesiga. Pasireotiid võib osutuda kasulikuks ravivõimaluseks paljude meditsiiniliste seisundite korral, kuna somatostatiini retseptori signaaliülekande keerukus ja selle roll erinevates haigustes on paremini mõistetavad.

Viited:

1. Colao, A., Petersenn, S., Newell-Price, J., Findling, JW, Gu, F., Maldonado, M., ... & Boscaro, M. (2012). 12-kuu 3. faasi uuring pasireotiidi kohta Cushingi tõve korral. New England Journal of Medicine, 366(10), 914-924.

2. Lacroix, A., Gu, F., Gallardo, W., Pivonello, R., Yu, Y., Witek, P., ... & Boscaro, M. (2018). Üks kord kuus manustatava pasireotiidi efektiivsus ja ohutus Cushingi tõve korral: 12-kuuline kliiniline uuring. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 6(1), 17-26.

3. Gadelha, MR, Bronstein, MD, Brue, T., Coculescu, M., Fleseriu, M., Guitelman, M., ... & Pasireotide C2305 uuringurühm. (2014). Pasireotiid versus jätkuv ravi oktreotiidi või lanreotiidiga ebapiisavalt kontrollitud akromegaaliaga (PAOLA) patsientidel: randomiseeritud 3. faasi uuring. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2(11), 875-884.

4. Cives, M., Kunz, PL, Morse, B., Coppola, D., Schell, MJ, Campos, T., ... & Strosberg, JR (2015). Pasireotiidi pikatoimelise vabanemise II faasi kliiniline uuring metastaatiliste neuroendokriinsete kasvajatega patsientidel. Endokriinsüsteemiga seotud vähk, 22(1), 1-9.

5. Gessl, A., Blum, S., Schmid-Braz, AT, Riss, P., Selberherr, A., Marosi, C., ... & Haug, AR (2020). Pasireotiidi efektiivsus ja ohutus sümptomaatiliseks kontrolliks progresseeruvate metastaatiliste neuroendokriinsete kasvajatega patsientidel. Teaduslikud aruanded, 10(1), 1-8.

6. Van der Velden, S., Beljaars, L., Harms, A., Wedel, J., Bijvelds, M., Lenders, M., ... & Meijer, C. (2020). Subkutaanselt manustatud pasireotiid imendub kiiresti ja sellel on sümptomaatilise polütsüstilise maksahaigusega patsientidel lühike keskmine viibimisaeg. European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics, 45(5), 633-641.

7. Petersenn, S., Salgado, LR, Schopohl, J., Portocarrero-Ortiz, L., Arnaldi, G., Lacroix, A., ... & Biller, BM (2017). Cushingi tõve pikaajaline ravi pasireotiidiga: 5-aasta tulemused III faasi uuringu avatud jätkuuuringust. Endokriin, 57(1), 156-165.

8. Bruns, C., Lewis, I., Briner, U., Meno-Tetang, G. ja Weckbecker, G. (2002). SOM230: uudne somatostatiini peptidomimeetikum, millel on lai somatotropiini vabanemist inhibeeriva faktori (SRIF) retseptori sidumine ja ainulaadne antisekretoorne profiil. European Journal of Endokrinology, 146(5), 707-716.

9. Schmid, HA (2008). Pasireotiid (SOM230): väljatöötamine, toimemehhanism ja võimalikud rakendused. Molekulaarne ja rakuline endokrinoloogia, 286(1-2), 69-74.

10. Cuevas-Ramos, D., & Fleseriu, M. (2014). Somatostatiin