Tianeptiinon antidepressant, mis on valge või valge pulbrina, mis maitseb mõru. Sellel on hea lahustuvus, lahustuvus vees on 7,91 g / l, kuid see ei lahustu mõnes orgaanilises lahustis, näiteks atsetoonis, kloroformis ja dimetüülsulfoksiidis. Suhteliselt stabiilne kuivades ja varjulistes tingimustes, kuid päikesevalguses ja niisketes tingimustes vastuvõtlik oksüdeerumisele ja hüdrolüüsile. Seda tuleks hoida õhukindlas, pimedas ja kuivas keskkonnas. See on heade füüsikaliste omadustega antidepressant. Seetõttu on aine sünteesi ja rakenduse uurimisel suur tähtsus.
Tianeptiin (buspiraanhape) on antidepressant, mis parandab depressiivseid sümptomeid, moduleerides neurotransmittereid ja neuroreaktiivsust. Seda saab valmistada mitmel erineval sünteesimeetodil, mida kirjeldame üksikasjalikult allpool.
1. In situ sünteesi meetod:
Meetodi töötas algselt välja 1980. aastal prantsuse keemik Antoine Nonclercq. Selle meetodi puhul segatakse bensoehappe (kergesti kättesaadav ühend) ja tiofeenkarbaldehüüdi lahused ja kuumutatakse aluse juuresolekul, et moodustada buspiroonhape. See reaktsioon saadakse nukleiinhappe lisamise reaktsiooniga (konjugaadi lisamine) ja laktoniseerimisreaktsiooniga tiofeenformaldehüüdi karbonüülrühmal.
Tianeptiin on ravim, mida kasutatakse depressiooni raviks. Selle in situ sünteesimeetod sisaldab järgmist kolme sammu:
1.1. Ftaalhape reageerib isopropanoolatsetaaliga, moodustades diisopropüülo-isopropoksübensoaadi (DPA).
Reaktsioonivõrrand: ftaalhape pluss 2-isopropanool → diisopropüül-o-isopropoksübensoaat pluss H2O*
Esmalt lisage reaktorisse ftaalhape ja isopropanool, segage segades ja kuumutades hoolikalt läbi. Seejärel lisage atsetaalkatalüsaator ja stabilisaator, seejärel tõstke reaktsiooni temperatuur 120 kraadini ja viige reaktsioon läbi 4-6 tundi. Lõpuks reaktsioonisaadus jahutati ja filtriti.
1.2. DPA reageerib etüleenoksiidiga, moodustades 4,5,6,7-tetrahüdrobenso[4,5]dioksolinüül-3,5-diisopropoksübensoehappe (THB).
Reaktsioonivõrrand: diisopropüül-o-isopropoksübensoaat pluss etüleenoksiid → 4,5,6,7-tetrahüdrobenso[4,5]dioksolüül-3,5-diisopropoksüfenüülbensoehape pluss 2-isopropanool
Esmalt lisage reaktsioonikannu DPA ja etüleenoksiid, soojendage see umbes 80 kraadini ja jätkake reaktsiooni 5-6 tundi. Tooted moodustuvad järk-järgult. Pärast reaktsiooni lõppemist ekstraheeritakse saadus esmalt isopropanooliga ja seejärel ekstraheeritakse THB produkti saamiseks kihiliselt teatud koguse veega.
1.3. Tsüklopropanooni ja 6-aminokaproonhappe juuresolekul läbib THB atsüülimise, karbonüüli redutseerimise ja dekarboksüülimise, et tekitada tianeptiin.
Reaktsioonivõrrand: 4,5,6, 7-tetrahüdrobenso[4,5]dioksolinüül-3, 5-diisopropoksübensoehape pluss tsüklopropanoon pluss 6-aminokaproonhape pluss H2SO4 → tianeptiin pluss CO2 pluss H3PO4 pluss H2O
Esmalt pange kogu THB, tsüklopropanoon ja 6-aminokaproonhape reaktsioonikannu ning lisage katalüsaatorina H2SO4. Reaktsiooni temperatuuri tõsteti 80-85 kraadini C ja reaktsiooniaega jätkati 6-8 tundi, kuni reaktsioon oli täielikult lõppenud. Seejärel reaktsioonisaadus jahutatakse, neutraliseeritakse, filtreeritakse, pestakse ja kuivatatakse, et lõpuks saada kõrge puhtusastmega tianeptiini produkt.
Kokkuvõtteks võib öelda, et tianeptiini in situ sünteesimeetod sisaldab mitmeid etappe, nagu atsetaali reaktsioon, etüleenoksiidi reaktsioon ja atsüülimine, karbonüüli redutseerimine ja dekarboksüülimisreaktsioon. Tegelikus valmistamisprotsessis on vaja tagada reaktsioonitingimuste kontroll, katalüsaatorite kasutamine ja toodete puhastamine, et saada kvaliteetseid Tianeptine tooteid.
2. Giacomini sünteesimeetod:
Selle sünteesi põhimõte on anda 5-klorotiofeen-2-formüülkloriid reageerida bromoatsetaadiga, et saada 5-kloro-2-(2-bromoetoksü)tiofeen. 5-Kloro-2-(2-bromoetoksü)tiofeen lastakse seejärel reageerida bensoaadiga, et saada etüül-5-kloro-2-(2-metoksüfenüül)butaanspironaat. See ühend hüdrolüüsitakse, et saada tianeptiin.
Giacomini sünteetiline meetod on omamoodi sünteesitee, mida tavaliselt kasutatakse Tianeptiini puhul ja selle keemilise reaktsiooni põhimõte on järgmine:
1. Väävelhappe juuresolekul reageerib 2,5-dimetüülaniliin kaaliumperkarbonaadiga, moodustades dimetüülarüülketooni.
2. Dimetüülarüülketooni ja tiadiasooli Knoevenageli kondensatsioonireaktsioon väävelhappe katalüüsil annab 7-(2,5-dimetüülfenüül)-3-tiadiasolüül-2-buteenhappe.
3. 7-(2,5-dimetüülfenüül)-3-tiadiasolüül-2-buteenhape läbib hüdrogeenimise redutseerimise naatriumboorhüdriidi juuresolekul, et tekitada tianeptiin.
Sünteetilised sammud:
(1) Dimetüülarüülketooni süntees:
(1.1) Pange 2,5-dimetüülaniliin ja kaaliumperkarbonaat reaktsioonikolbi, lisage väike kogus väävelhapet ja segage segunemiseks.
(1.2) Lisage suur kogus väävelhapet ja laske temperatuuri kontrolli all 2 tundi reageerida. Reaktsiooni temperatuuri tuleks hoida vahemikus 0 kraadi kuni 5 kraadi. Pärast reaktsiooni saadi filtreerimise teel rohuroheline sade.
(1.3) Sade lisati kloroformile ja kristalliti ümber etanoolis, saades valged nõelataolised kristallid. Pärast filtrimist ja kuivatamist saadi produkt dimetüülarüülketoon.
(2) 7-(2,5-dimetüülfenüül)-3-tiadiasolüül-2-buteenhappe süntees:
(2.1) Lisage tsükloheksaani dimetüülarüülketoon ja tiadiasool ning segage segamiseks.
(2.2) Lisage suur kogus väävelhapet ja laske 40 kraadi juures 30 minutit reageerida. Pärast reaktsiooni jahutati toatemperatuurini, lisati eraldi broomimine ja lasti uuesti reageerida 40 kraadi juures 1 tund. Pärast reaktsiooni lõppemist saadi punane naatriumkarbonaadi kiht.
(2.3) Punane naatriumkarbonaadi kiht filtriti välja, et saada 7-(2,5-dimetüülfenüül)-3-tiadiasolüül-2-buteenhape.
(3) Tianeptiini süntees:
(3.1) Lisage etanooli 7-(2,5-dimetüülfenüül)-3-tiadiasolüül-2-buteenhape ja naatriumboorhüdriid ning segage segu.
(3.2) Toatemperatuuril lisati reaktsioonilahusele pidevalt segades aeglaselt tilkhaaval diklorometaan ja lasti reageerida 2 tundi. Protsessi ajal tuleks kuumutamist jätkata, et tagada reaktsiooni kulgemine.
(3.3) Pärast reaktsiooni lõppemist lisatakse tilkhaaval lahjendatud vesinikkloriidhape pH väärtuseni 2. Orgaaniline kiht ekstraheeriti n-heksaaniga ja ekstraheerimist korrati lisandite eemaldamiseks mitu korda. Seejärel eemaldatakse lahusti filtrimisega, et saada tianeptiini produkt.
3. Lundbecki marsruut:
Lundbecki tee lähteaineks on 2-(4-fluorofenüül)propaanhape, mis sünteesitakse atsüülimis- ja ümberkorraldusreaktsioonides 5-metüül-2-(4-) fluorofenüül)-4-fenüül-etüül-4,5-dihüdrotiofeen-3-karboksülaat. Seejärel see etüülkarboksülaat hüdrogeenitakse, et saada etüül-5-metüül-2-(4-fluorofenüül)-4-fenüül-4, 5-dihüdrotiofeen{{16 }}hüdroksüatsetaat. See etüülglükolaat läbib leeliselistes tingimustes tsükliseerimise, et saada tianeptiin.
4. Alexander McClay Williams:
See meetod põhineb karbonüülimisreaktsioonidel. Esiteks, 1,4-butaandiooldipropionaat ja 3-amino-5-bromotiofeen läbivad DMF-i juuresolekul kondensatsioonireaktsiooni. Järgmisena atsüülitakse pärast kaitserühma eemaldamist saadud ühend bensoehappega kaaliumkarbonaadi juuresolekul. Lõpuks läbib see toode leeliselistes tingimustes hüdrolüüsi ja laktoniseerimise, et saada tianeptiin.
5. Rao S. Rapaka sünteesimeetod:
Selle meetodi puhul pannakse 5-bromo-2-oranž tiofeen reageerima sulfonüülkloriidiga, et saada 5-bromo-2-sulfonüülklorotiofeen. Sellel ühendil lastakse seejärel reageerida bensoehappega DMF-s, et saada 5-bensoüüloksü-2-sulfonüülklorotiofeen. Seejärel pannakse see kõrgel temperatuuril reageerima etüleendiamiiniga, moodustades tianeptiini naatriumisoola.
Kokkuvõte:
Tianeptiin on tugev antidepressant, mida kasutatakse laialdaselt kogu maailmas. Viiel ülaltoodud sünteetilisel meetodil on erinevad vaheühendite allikad ja reaktsioonitingimused, millest igaühel on oma eelised ja puudused. Nende hulgas on in situ sünteesimeetodil lihtsad reaktsioonid ja kergesti saadavad toorained; Lundbecki trassi vahekvaliteet on suhteliselt kõrge, saagikus madal ja tekib suur hulk jäätmeid; Alexander McClay Williamsi sünteesitee põhiraskus seisneb mitmeastmelises reaktsioonis; Rao S. Rapaka sünteesimeetod Vaheühendite kvaliteet on kõrgem ja nõuab hoolikat ettevalmistust, samas kui Giaco Mni meetod on keerulisem, kuid võimaldab saada suuremat saagist.