Artesunaadi süstimineon artemisiniini pool{0}}sünteetiline vees-lahustuv derivaat. WHO ja ravimit reguleerivad asutused kogu maailmas soovitavad seda esmavaliku raviainena raske malaaria korral. Sellel on kiire toime, kõrge ohutus ja madal ravimiresistentsus ning seda kasutatakse laialdaselt raskete Plasmodium falciparum'i infektsioonide erakorralises ravis täiskasvanutel ja lastel. Farmakoloogiliste uuringute tehnoloogiate edusammudega on akadeemiline ringkond jõudnud kaugemale oma ainsast malaariavastasest{5}}profiilist.
Kogunev tõendusmaterjal näitab, et tootel on mitu farmakoloogilist toimet, sealhulgas -põletikuvastane,-kasvajavastane, fibroosivastane-ja immuunsüsteemi reguleeriv toime. Seda iseloomustavad ainulaadsed multi-rajad ja mitmed-sihtmärgid ning sellest on saanud ravimite taaskasutamise uurimispunkt, pakkudes uudseid uurimissuundi ja rakenduspotentsiaali selliste raskesti alluvate haiguste nagu kasvajate, autoimmuunhaiguste ja elundivigastuste raviks.
meie toodete vormi
Artesunate COA
Mitte{0}}malaariavastased farmakoloogilised mehhanismid (ravimite taaskasutamise põhilaiendus)
Oksüdatiivse stressi ja programmeeritud rakusurma võrgustiku regulatiivne mehhanism
Tasakaalustamata oksüdatiivne stress ja häiritud programmeeritud rakusurm moodustavad tuumorigeneesi, elundivigastuste ja põletikuliste kahjustuste patoloogilise aluse.Artesunaadi süstimineavaldab kahesuunalist bioloogilist mõju oksüdatiivse stressi taseme mitme-dimensioonilise moduleerimise ja erinevatesse programmeeritud rakusurma radadesse sekkumise kaudu, millel on selgelt väljendunud rakust- ja koest-sõltuvad omadused -, see toimib molekulaarse põhialusena, mis toetab selle ümbersuunamist. Seevastu kahjustatud, ülemäärane stress moduleerib, mõõdukalt normaalseid rakke oksüdeerivad ja apoptoosid. kutsub esile organite{5}}kaitsva toime.
Sellised kahesuunalised toimed vastavad täpselt erinevate haiguste patoloogilistele vajadustele. Üldiselt põhjustab artesunaat ebanormaalselt prolifereeruvates ja kahjustatud kasvajarakkudes peamiselt oksüdatiivset stressi ja aktiveerib programmeeritud rakusurma kaskaade, et pärssida rakkude proliferatsiooni ja hõlbustada apoptoosi. Ferroptoos on kõige jõulisemalt uuritud suund mitte-{{2} arunamaalses ja tuumavastases uurimistöös. selle kasvajavastaste-- ja organ-kaitsvate funktsioonide aluseks. Ferroptoos on programmeeritud rakusurma uudne vorm, mis sõltub raua ülekoormusest ja lipiidide peroksüdatsiooni akumuleerumisest, mis erineb klassikalisest apoptoosi ja püroptoosi radadest.
Artesunaat aktiveerib ferroptoosi mitme mehhanismi kaudu. Ühelt poolt tõstab see märkimisväärselt labiilset rauakogumit rakkudes ja häirib raua homöostaasi; liigne vaba raud tekitab Fentoni reaktsiooni kaudu rohkesti reaktiivseid hapniku liike (ROS), mis süvendab oksüdatiivseid kahjustusi. Teisest küljest pärsib see spetsiifiliselt ferroptoosi peamise regulatoorse valgu GPX4 ekspressiooni ja aktiivsust, blokeerides raku lipiidperoksiidide kliirensiteed ja mille tulemuseks on lipiidide peroksüdatsiooniproduktide massiline kuhjumine, põhjustades lõpuks ferroptoosi sihtrakkudes. Seda mehhanismi on laialdaselt valideeritud erinevates kasvajarakuliinides, sealhulgas hepatotsellulaarne kartsinoom, kopsuvähk ja rinnavähk, mis takistab tõhusalt kasvaja proliferatsiooni, invasiooni ja metastaase.
Samal ajal reguleerib artesunaat müokardi, neeru, maksa ja muude organite isheemia{0}}reperfusioonikahjustuse mudelites mõõdukalt ferroptoosi, et ohjeldada liigset ferroptoosi normaalsetes rakkudes, leevendada oksüdatiivseid elundite kahjustusi ja anda kaitsvat toimet.
Lisaks ferroptoosile moduleerib artesunaat samaaegselt mitut kanoonilist programmeeritud rakusurma rada, moodustades sünergilise regulatiivse võrgustiku. Mitokondriaalses apoptootilises rajas reguleerib artesunaat pro-apoptootilist Baxi ja vähendab anti-apoptootilist Bcl-2, kahjustab mitokondriaalse membraani terviklikkust, soodustab tsütokroom C vabanemist, aktiveerib kaspaasi kaskaadi ja indutseerib kasvajarakkudes mitokondriaalsetes rakkudes apoptoosi.
Kerge lühiajaline{0}}stress hõlbustab rakukahjustuste paranemist, samas kui pidev intensiivne stress käivitab kasvajarakkude apoptoosi, võimaldades kahjustatud rakkude spetsiifilist elimineerimist. Püroptoosi reguleerimiseks pärsib artesunaat pöördeliste püroptootiliste valkude aktivatsiooni, vähendab põletikuliste tegurite vabanemist ja leevendab liigsest põletikust põhjustatud koekahjustusi. Lisaks moduleerib artesunaat autofagiat ja ferritinofaagiat. See vahendab ferritiini lagunemist, vabastades vaba raua ja võimendades veelgi ferroptootilist toimet; vahepeal kõrvaldab autofagia mõõdukas aktiveerimine normaalsetes rakkudes kahjustatud organellid ja oksüdatiivsed tooted, leevendab oksüdatiivse stressi vigastust ja viib lõpule selle kahesuunaliselt reguleeritud farmakoloogilise süsteemi.
Põletikuliste ja kaasasündinud immuunregulatsiooni radade mehhanismid
Krooniline põletik ja kaasasündinud immuunsuse ebanormaalne aktiveerumine on sepsise, autoimmuunhaiguste ja krooniliste organkahjustuste peamised vallandajad.Artesunaadi süstiminereguleerib kahesuunaliselt põletikulisi reaktsioone ja kujundab ümber kaasasündinud immuunhomöostaasi, inhibeerides põletikueelseid teid{0}} ja aktiveerides antioksüdantide teket, mis on selle põhimehhanismiks põletikuliste häirete ravimisel. Selle peamised toimeeesmärgid on koondunud kanoonilistele põletikuliste signaalide kaskaadidele ja antioksüdantide radadele, mis võimaldavad pärssida põletikulise kaskaadi amplifikatsiooni allikas ning leevendada kudede põletikulist infiltratsiooni ja vigastusi.
Põletikueelse raja pärssimise seisukohast blokeerib artesunaat täpselt kolm põhilist põletikulist telge: NF-κB, TLR4/MyD88 ja NLRP3 põletikuline telg. Põletikku reguleeriva peamise transkriptsioonifaktorina asub NF-κB puhketingimustes tsütoplasmas; ebanormaalsel aktiveerimisel translokeerub see tuuma, et algatada paljude pro-põletikku tekitavate geenide transkriptsioon. Artesunaat inhibeerib NF-κB tuuma translokatsiooni ja fosforüülimist, katkestab põletikulise signaali ülekande ja pärsib põletiku teket juurtes. TLR4/MyD88 rada toimib patogeeni{13}} ja kahjustusega{14}}seotud signaalide põhisensorina.
Ravim reguleerib alla TLR4 ja MyD88 valkude ekspressiooni, pärsib põletikuliste signaalide kaskaadide allavoolu aktiveerimist ja vähendab eksogeensete ja endogeensete solvangute põhjustatud põletikulisi reaktsioone. NLRP3 inflammasoom toimib põletiku võimendamise kriitilise sõlmpunktina. Artesunaat takistab NLRP3 põletikuliste tsütokiinide kokkupanemist ja aktiveerimist, blokeerides kaspaasi-1-vahendatud küpsemise ja allavoolu põletikuliste tsütokiinide sekretsiooni. Ülaltoodud radade reguleerimise kaudu vähendab artesunaat märkimisväärselt peamiste põletikueelsete tegurite, sealhulgas TNF-, IL-1 ja IL-6 taset seerumis ja kudedes, leevendades tõhusalt ägedaid põletikutorme ja püsivat kroonilist põletikku.
Antioksüdantide raja aktiveerimiseks käivitab artesunaat spetsiifiliselt nrf2/HO-1 antioksüdantide kaskaadi, avaldades anti-oksüdatiivset ja anti{10}}kahjulikku toimet. Nrf2 on oksüdatiivse stressi vastu võitlemise keskne transkriptsioonifaktor, mis reguleerib antioksüdantsete valkude nagu HO-1, SOD ja GSH ekspressiooni. Artesunaat hõlbustab Nrf2 tuuma translokatsiooni, tõstab HO-1 antioksüdantsete ensüümide aktiivsust, kõrvaldab liigse rakusisese ROS-i ja nõrgendab oksüdatiivse stressi poolt vahendatud koekahjustusi. Samuti pärsib see oksüdatiivsest stressist põhjustatud sekundaarset põletikku, luues "antioksüdatsiooni- ja põletikuvastase tsükli".
Seda mehhanismi on kontrollitud sepsisest{0}}indutseeritud elundikahjustuse, kopsukahjustuse, maksakahjustuse ja autoimmuunse põletiku mudelites, pakkudes olulist teoreetilist tuge põletikuliste haiguste ravis.
Adaptiivse immuunsuse ümberkujundamise mehhanismid
Düsreguleeritud adaptiivne immuunsus on kasvaja immuunsupressiooni ja autoimmuunhaiguste patogeneesi aluseks olev võtmemehhanism. Kujundades ümber adaptiivsete immuunrakkude tasakaalu ja moduleerides kasvaja immuunsüsteemi mikrokeskkonda, saavutab artesunaat immuunfunktsiooni kahesuunalise reguleerimise ning sellel on suur väärtus kasvajavastases -immuunteraapias ja sekkumises autoimmuunhaiguste vastu.
Selle mõju hõlmab mitut põhilüli, sealhulgas T-rakkude alamhulga tasakaalu, makrofaagide polarisatsiooni ja immuunsüsteemi kontrollpunkti modulatsiooni, taastades immuunsüsteemi homöostaasi mitmest mõõtmest.
Treg / Th17 tasakaal toimib adaptiivse immuunhomöostaasi tunnusena. Tregirakud vahendavad peamiselt immuunsupressiooni, samas kui Th17 rakud juhivad põletikulisi immuunvastuseid. Nende kahe vaheline tasakaalustamatus on autoimmuunhaiguste, nagu reumatoidartriit ja Sjögreni sündroom, silmapaistev patoloogiline tunnus.
Reguleerides võtmetähtsusega transkriptsioonifaktoreid, sealhulgas STAT3 ja Foxp3, inhibeerib artesunaat Th17-rakkude ebanormaalset proliferatsiooni ja diferentseerumist, vähendab põletikuliste tsütokiinide (nt IL-17) sekretsiooni ja suurendab mõõdukalt Treg-rakkude funktsiooni. See taastab Treg/Th17 immuuntasakaalu, pärsib kõrvalekalduvat autoimmuunset aktivatsiooni ja leevendab autoimmuunseid koekahjustusi, pakkudes uudseid sihtmärke autoimmuunhaiguste mittehormonaalseks raviks.
Kasvaja immuunsüsteemi mikrokeskkonna moduleerimisel kujundab artesunaat ümber tuumoriga{0}}seotud makrofaagide (TAM) polarisatsioonifenotüübi. Kasvaja mikrokeskkonnas polariseeruvad TAM-id valdavalt M2 fenotüübi suunas, mis soodustab kasvaja vohamist, invasiooni ja immuunsupressiooni, samas kui M1 makrofaagid vahendavad kasvajavastast -immuunseiret.
Artesunaadi süstiminejuhib tõhusalt TAM-i polarisatsiooni pro-kasvaja M2 fenotüübilt kasvajavastasele M1 fenotüübile, reguleerib M1 makrofaagimarkerite ekspressiooni üles, tugevdab immuuntsütotoksilisust kasvaja mikrokeskkonnas ja takistab kasvaja immuunsüsteemi väljapääsu. Samal ajal pärsib ravim märkimisväärselt PD-L1 ekspressiooni kasvajarakkudes, blokeerib PD-1/PD-L1 immuunkontrollpunkti telje ja pöörab ümber immuunsupressiooni kasvaja mikrokeskkonnas. See aktiveerib CD8+ T-rakkude ja NK-rakkude kasvajavastase immuunaktiivsuse -kasvajavastase toime ja avaldab koos immuunkontrollpunkti inhibiitoritega sünergistlikku kasvajavastast toimet, esitledes uut strateegiat kombineeritud kasvaja immunoteraapiaks.
Mehhanismid, mis reguleerivad mitut{0}organi fibroosi rada
Elundite fibroos kujutab endast ühist patoloogilist muutust erinevate krooniliste haiguste lõppstaadiumis, mida iseloomustab ebanormaalne fibroblastide aktivatsioon ja liigne rakuvälise maatriksi ladestumine, mis lõpuks viib elundi struktuurse hävimiseni ja funktsionaalse rikkeni. Artesunaat inhibeerib fibrootilist progresseerumist, moduleerides kahte põhilist fibrootilist rada: TGF- /Smad ja PI3K/Akt/mTOR, ning demonstreerib silmapaistvat anti-fibrootilist toimet maksa-, neeru-, kopsu-, silma- ja muude elundite fibroosimudelites.
TGF- /Smad rada on klassikaline põhikaskaad, mis juhib fibrogeneesi. Ebanormaalselt kõrgenenud TGF- käivitab allavoolu Smad-valkude fosforüülimise, hõlbustab fibroblastide proliferatsiooni ja aktivatsiooni ning indutseerib I ja III tüüpi kollageeni massilist sünteesi ja ladestumist. Artesunaat vähendab oluliselt TGF- ekspressiooni, pärsib Smad2 ja Smad3 fosforüülimist, takistab Smad-signaalide tuuma translokatsiooni ja samal ajal reguleerib üles anti-fibrootilise valgu Smad7 ekspressiooni. See katkestab fibrootilise signaali ülekande allikas, inhibeerib fibroblastide aktivatsiooni ja kollageeni ladestumist ning pöörab tagasi elundifibroosi varajased patoloogilised muutused.
PI3K / Akt / mTOR rada toimib olulise abikaskaadina, mis reguleerib rakkude proliferatsiooni ja fibrootilist remodelleerumist. Selle raja ebanormaalne aktiveerimine soodustab fibroblastide ellujäämist ja proliferatsiooni ning süvendab rakuvälise maatriksi akumulatsiooni. Artesunaat inhibeerib tõhusalt PI3K, Akt ja mTOR valkude fosforüülimist ja aktivatsiooni, blokeerib raja hälbiva signaaliülekande, piirab fibroblastide ebanormaalset proliferatsiooni ja aktivatsiooni ning vähendab maatriksikomponentide, nagu kollageen ja fibronektiin, ladestumist. Olemasolevad uuringud kinnitavad, et artesunaat leevendab ülalnimetatud kahe tee kaudu maksafibroosi, neerude interstitsiaalse fibroosi ja kopsufibroosi patoloogilisi kahjustusi.
Lisaks pärsib see armide teket ja säilitab elundite funktsiooni silmafibroosi mudelites, sealhulgas sarvkesta fibroos ja võrkkesta fibroos, millel on laia spektriga -spekter potentsiaali anti-fibrootilisteks rakendusteks.
Otseste valgusihtide tipp{0}}mehhanismid (hiljutised edusammud)
Varasemad uuringud eeldasid üldiselt, et artesunaadi mitte{0}}malaariavastane toime tugineb peamiselt kaudsetele ROS-vahendatud rakulistele stressireaktsioonidele, ilma täpselt-määratletud otseste molekulaarsete sihtmärkideta. See piirang takistas mehhaanilist selgitamist ja täpsete ravimite uurimist.
Viimastel aastatel on täpsete molekulaarsete interaktsioonitehnoloogiate, sealhulgas CETSA, SPR ja suure{0}}läbilaskevõimega proteoomilise skriinimise rakendamisega edukalt tuvastatud mitu artesunaadi otsese siduva valgu sihtmärki. Need leiud murravad traditsioonilist arusaama kaudsetest mõjudest, selgitavad selle otseste molekulaarsete interaktsioonide põhimehhanisme ja edendavad farmakoloogilisi uuringuid täpsete molekulaarsete tasemete suunas.
NEDD4L on artesunaadi üks kinnitatud põhilisi otseseid sihtmärke. E3 ubikvitiini ligaasina osaleb see mitmete bioloogiliste protsesside, sealhulgas rakkude proliferatsiooni, immuunsuse ja fibroosi reguleerimises.
Artesunaat seondub otse NEDD4L-ga, moduleerib selle ubikvitinatsiooni aktiivsust, vahendades seeläbi allavoolu sihtvalkude lagunemist ja funktsionaalset ümberkujundamist ning osaleb bioloogilistes mõjudes, nagu kasvaja supressioon ja immuunregulatsioon. SEC23A on veel üks oluline otsene sihtmärk, mis on viimastel aastatel äsja avastatud. See valk osaleb raku valgu transpordis ja sekretsioonis. Artesunate interakteerub otseselt SEC23A-ga, et häirida valkude kaubitsemist kasvajarakkudes, pärssida onkogeensete valkude sekretsiooni ja peatada sellest tulenevalt kasvajarakkude proliferatsioon ja invasioon.
Artemisiniini uurimine ja arendus sai alguse Hiina{0}}malaariavastaste ravimite uurimise algatusest 1970. aastatel. Teadusrühmad ekstraheerisid ja eraldasid artemisiniini, malaariavastase aktiivse monomeeri-malaariavastasest aktiivsest monomeerist traditsioonilisest hiina ürdist Artemisia annua, ületades tollase malaariavastaste ainete-vastase ravimiresistentsuse kliinilise väljakutse.
Sellegipoolest kannatab looduslik artemisiniin äärmiselt halva vees lahustuvuse, madala biosaadavuse ja piiratud manustamisviiside tõttu, mis ei vasta raske malaaria erakorralise ravi kliinilistele vajadustele. Ravitavuse optimeerimiseks muutsid teadlased artemisiniini ja sünteesisid artesunaati, mis on pool{1}}sünteetiline derivaat, mille vees lahustuvus on esterdamisreaktsiooni kaudu oluliselt paranenud. Edukalt töötati välja süstitavad ravimvormid, mis kõrvaldasid täielikult loodusliku artemisiniini veenisisese manustamise barjääri.
1980. aastatel läbis toode farmakoloogilise, toksikoloogilise ja kliinilise uuringu, mis kinnitas selle tugevat, kiiret malaariavastast -tõhusust ja madalat toksilisust, ning see võeti järk-järgult kliinilisse praktikasse.
Seejärel kinnitati see ravim Maailma Terviseorganisatsiooni sponsoreeritud ülemaailmsete mitmekeskuseliste kliiniliste uuringutega. See ravim lisati raske malaaria ravi ülemaailmsetesse juhistesse ja sellest sai kogu maailmas universaalselt kasutatav malaariavastane aine.
Viimase kahe aastakümne jooksul on süvenevate alusuuringute käigus pidevalt uuritud selle mitte{0}}malaariavastast farmakoloogilist toimet, mis on võimaldanud selle muutumist ühest-eesmärgiga malaariavastasest imerohust-mitme-näidustusega raviaineks.
KKK
Milleks kasutatakse artesunaadi süsti?
+
-
Seda kasutatakseraske malaaria raviks. Seda ravimit kasutatakse ka koos teiste ravimitega (nt 8-aminokinoliinravim) Plasmodium ovale'i või Plasmodium vivaxi põhjustatud raske malaaria raviks. Asumax kuulub malaariavastaste ravimite rühma.
Mitu päeva asumaxi süsti tehakse?
+
-
If, after the third IV asumax dose, the patient's parasite density is >1%, IV artesunaatravi tuleb jätkata soovitatava annusega üks kord päevas amaksimaalselt seitse päevakuni parasiitide tihedus on väiksem või võrdne 1%. 0, 12 ja 24 tunni pärast manustatud annuseid loetakse üheks päevaks, mis tähendab kuni kuut lisapäeva.
Millised on kõrvaltoimed?
+
-
Pöörduge otsekohe oma arsti poole, kui teil või teie lapsel on selja-, jala- või kõhuvalu, igemete veritsemine, külmavärinad, tume uriin, hingamisraskused, palavik, üldine kehaturse, peavalu, isutus, iiveldus või oksendamine, ninaverejooks, kahvatu nahk, kurguvalu, ebatavaline väsimus või nõrkus või kollased silmad või nahk.
Kuum tags: artesunate süstimine, tarnijad, tootjad, tehas, hulgimüük, ost, hind, hulgi, müük