Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. on üks kogenumaid andarine(s4) lahenduste tootjaid ja tarnijaid Hiinas. Tere tulemast hulgimüügi kvaliteetsele andarine(s4) lahendusele, mida müüakse siin meie tehasest. Saadaval on hea teenindus ja mõistlik hind.
Andariin (koodnimi S4, keemilised tähised GTx-007, S-40503) on sünteetiline mittesteroidne selektiivne androgeeniretseptori modulaator (SARM). Tänu stabiilsetele füüsikalis-keemilistele omadustele, kõrgele biosaadavusele ja täpsele koe sihtimisele,andariini (S4) lahusformulatsioonist on saanud luu- ja lihaskonna haiguste biomeditsiiniliste uuringute ja mehaaniliste uuringute põhireagent. Seda ühendit iseloomustab androgeeniretseptori (AR) koe{1}selektiivne aktiveerimine: see avaldab tugevat agonistlikku toimet AR-le skeletilihastes ja luukudedes, kuid toimib reproduktiivkudedes, sealhulgas eesnäärme- ja piimanäärmetes, AR-i suhtes ainult nõrga osalise agonistina. Sellest tulenevalt väldib see põhimõtteliselt kahjulikke mõjusid, nagu reproduktiivkoe hüperplaasia ja hormonaalsed häired, mida tavaliselt põhjustavad tavapärased steroidsed androgeenid.
meie toodete vormi
Andarine COA
Allavoolu signaaliradade alamklassifikatsioon (rakubioloogiline perspektiiv)
Bioloogilised funktsioonidandariini (S4) lahusneid vahendavad täielikult AR-sõltuvad allavoolu signaalikaskaadid. Erinevalt süsteemsest mitte-selektiivsest aktiveerimisest, mida käivitavad traditsioonilised androgeenid, seisneb selle peamine eelis anabolismi soodustamise koespetsiifiliste mõjude esilekutsumises, degeneratsiooni pärssimises ja sihtrakkudes sihtrakkudes mitme intratsellulaarse signaalikaskaadi diferentsiaalse reguleerimise kaudu. Rakubioloogilisest vaatenurgast tungib S4 organismi sisenedes rakumembraanide fosfolipiidide kaksikkihti ja seondub spetsiifiliselt tsütoplasma ligandi{7}vabade androgeeni retseptoritega.
See seondumine käivitab konformatsioonilised muutused, retseptori dimerisatsiooni ja tuuma translokatsiooni, käivitades seejärel kahte allavoolu signaaliülekande kategooriat: transkriptsioonist -sõltuvad ja transkriptsioonist-sõltuvad teed, mis reguleerivad eraldi raku geeniekspressiooni, proliferatsiooni ja diferentseerumist, energia metabolismi ja apoptoosi. Erinevate sihtrakkude (skeletilihasrakud, osteoblastid, adipotsüüdid, sugurakud) signaaliradade aktiveerimise intensiivsuses ja allavoolu sihtmärkide ekspressioonitasemetes on märgatavaid erinevusi, mis lõpuks genereerib selle ainulaadse koe{3}selektiivse bioloogilise aktiivsuse. Allavoolu signaali reguleerimise mehhanismid on allpool välja töötatud kolmest mõõtmest lähtudes: põhirajad, täiendavad reguleerimisrajad ja raku -tüübi-spetsiifilised rajad.
AR-i põhitranskriptsioon-sõltuv signaalirada (primary Effector Pathway)
AR-i transkriptsioonist{0}}sõltuv rada toimib esmase kaskaadina, mille kaudu Andarine (S4) avaldab anaboolseid toimeid. Laialdaselt levinud sihtrakkudes, nagu skeletilihasrakud ja osteoblastid, reguleerib see rakuspetsiifilise geeni transkriptsiooni ja funktsionaalset ümberkujunemist, moodustades lihaskasvu ja luude metaboolse ümberkujundamise põhilise molekulaarse aluse. Inaktiivses olekus seob tsütoplasmaatiline AR molekulaarseid chaperone, sealhulgas kuumašoki valke HSP90 ja HSP70, et säilitada stabiilne volditud konformatsioon ja jääb vaikseks.
Pärast S4 lahuse sisenemist rakkudesse seob see konkureerivalt kõrge afiinsusega (Ki ≈ 7,5 nM) AR ligandi -sidumisdomeeni, tõrjudes välja chaperone valgud ja kutsudes esile AR täpse konformatsioonilise ümberkorralduse, et paljastada tuuma lokaliseerimise signaale. Seejärel läbivad kaks aktiveeritud AR-monomeeri homodimerisatsiooni, et moodustada stabiilne S4-AR dimeerne kompleks, mis translokeerub kiiresti tuuma.
Tuuma aktiveeritud AR dimeerid tunnevad spetsiifiliselt ära androgeeni vastuse elemendid (ARE) sihtgeenide promootorpiirkondades. Pärast seondumist värbavad nad komplekse, mis sisaldavad histooni atsetüültransferaase ja transkriptsioonilisi koaktivaatoreid, et muuta kromatiini juurdepääsetavust ja algatada allavoolu sihtgeenide spetsiifiline transkriptsioon.
Skeletilihasrakkudes aktiveerib see rada eelistatavalt müogeensete regulatoorsete faktorite perekonna geenide, sealhulgas tuumaregulaatorite MyoD, müogeniini ja MEF2C, transkriptsiooni. MyoD juhib skeletilihaste satelliitrakkude proliferatsiooni ja aktiveerimist, et väljuda vaikusest, hõlbustades satelliitrakkude paljunemist ja sulandumist lihaskiududeks, et saavutada lihaskiudude hüperplaasia. Müogeniin korraldab müotsüütide terminaalset diferentseerumist, moduleerib struktuursete valkude (nt aktiini ja müosiini) sünteesi, suurendab lihaskiudude ristlõikealasid ja pärsib lihaste atroofiat.
Samal ajal reguleerib rada alla atroofia{0}}seotud geenide (MuRF1, Atrogin-1) transkriptsioonilist ekspressiooni, vähendab ubikvitiini poolt vahendatud lihasvalkude lagunemist ja säilitab dünaamilise tasakaalu lihasvalkude sünteesi ja lagunemise vahel.
Osteoblastides reguleerib S4-vahendatud AR-i transkriptsioonirada spetsiifiliselt üles põhiliste osteogeensete transkriptsioonifaktorite Runx2 ja Osterix ekspressiooni. Osteogeense diferentseerumise keskse regulaatorina juhib Runx2 osteoprogenitorrakkude liini sidumist ning soodustab luumaatriksi valkude, nagu I tüüpi kollageeni, osteokaltsiini ja osteonektiini, sünteesi ja ladestumist.
Osterix kontrollib sünergistlikult osteoblastide küpsemist ja mineraliseerumist, suurendades trabekulaarset luutihedust ja kortikaalse luu paksust. Paralleelselt pärsib rada kaudselt tuumafaktori κB ligandi (RANKL) retseptori aktivaatori sekretsiooni, nõrgendab osteoklastide proliferatiivset aktiivsust ja vähendab luu resorptsiooni, luues lõpuks positiivse luu metaboolse tasakaalu ja leevendades patoloogilisi seisundeid, sealhulgas osteoporoosi ja luukadu.
Eesnäärme epiteelirakkudes ei suuda AR-dimeerid transkriptsiooni aktiveerimise komplekse tõhusalt värvata ja indutseerivad ainult nõrku transkriptsioonireaktsioone, põhjustamata eesnäärme rakkude ebanormaalset proliferatsiooni. See omadus väldib tavapäraste androgeenide kahjulikku mõju reproduktiivsusele molekulaarsel tasemel.
Transkriptsioon{0}}Sõltumatu kiire signaalirada (abireguleeriv rada)
Lisaks kanoonilisele AR-i tuumatranskriptsioonikaskaadile,andariini (S4) lahusalgatab membraani ja tsütoplasma signaalitelgede kaudu kiireid transkriptsiooni{0}}sõltumatuid rakulisi vastuseid.
See rada toimib sõltumatult geeni transkriptsioonist ja valgusünteesist; seda saab aktiveerida mõne minutiga, reguleerides peamiselt raku energia homöostaasi, kaltsiumioonide tasakaalu ja kinaasi kaskaade, et tugevdada anaboolseid toimeid, toimides asendamatu täiendusena S4 bioloogilisele aktiivsusele. Selle aktiveerimismehhanism on järgmine: väike osa S4-st seob otseselt rakupinnal membraani androgeeni retseptoreid (mAR-e).
Tuuma translokatsiooni pole vaja ja mitu intratsellulaarset kinaasi signaaliülekandekaskaadi käivitatakse kiiresti.
Kõige silmapaistvam kaskaad on PI3K / Akt / mTOR signaali telg, pöördeline rada, mis reguleerib raku valkude sünteesi, proliferatsiooni ja metabolismi. Pärast mAR-i aktiveerimist S4-ga aktiveerub kiiresti fosfatidüülinositool-3-kinaas (PI3K), katalüüsides membraaniga seotud PIP2 fosforüülimist PIP3-ks. PIP3 värbab tsütoplasmaatilisi Akt kinaase ja hõlbustab nende fosforüülimist ja aktiveerimist. Ühest küljest fosforüülib aktiveeritud Akt otse allavoolu mTORC1 kompleksi, et stimuleerida mTOR signaaliülekannet, suurendades veelgi ribosomaalse S6 proteiinkinaasi (S6K1) ja eukarüootse translatsiooni initsiatsioonifaktori 4E (eIF4E) aktiivsust. See kiirendab valkude translatsioonilist sünteesi skeletilihasrakkudes ja osteoblastides ning tõstab kiiresti raku anaboolset efektiivsust.
Teisest küljest inhibeerib fosforüülitud Akt TSC1 / TSC2 kompleksi, leevendades selle negatiivset mTOR-i modulatsiooni ja säilitades püsiva raja aktiveerimise. Lisaks pärsib Akt FoxO transkriptsioonifaktorite aktiivsust, takistades FoxO tuuma translokatsiooni ja sellele järgnevat atroofiaga seotud geenide aktiveerimist, vähendades veelgi lihasvalkude lagunemist ja võimendades kahesuunaliselt lihaste anabolismi.
Lahtri-tüüp-Konkreetsed erinevused allvoolu signaalimise regulatsioonis (sihtimist toetav põhimehhanism)
Kudede{0}}selektiivne farmakoloogiline aktiivsusandariini (S4) lahuspõhiliselt pärineb allavoolu signaaliülekandekaskaadide diferentsiaalsest aktiveerimisest, mida juhivad muutuv AR ekspressiooni rohkus ja täiendavad regulatiivsed tegurid erinevate rakutüüpide vahel. See on selle rakubioloogiline tunnus, mis eristab seda tavapärastest steroidhormoonidest. Allpool on üksikasjalikult kirjeldatud regulatiivseid erinevusi sihtrakkude kolmes kategoorias.
Skeletilihasrakud ja osteoblastid (kõrgelt reageerivad anaboolsed sihtrakud) Need rakud ekspresseerivad kõrgel tasemel AR-i ja on rikastatud rakuspetsiifiliste transkriptsioonikofaktoritega, sealhulgas MyoD ja Runx2. AR-i sidumisel käivitab S4 tõhusalt nii transkriptsioonilisi kui ka mitte--transkriptsiooniteid. Transkriptsioonikaskaad toetab struktuursete valkude ja diferentseerumisfaktori geenide pikaajalist ekspressiooni, et kiirendada rakkude proliferatsiooni, diferentseerumist ja kudede remodelleerumist. Mitte-transkriptsioonirada käivitab kiiresti mTOR-vahendatud valgusünteesi, et säilitada reaalajas positiivne metaboolne tasakaal. Kokkuvõttes saavutatakse väljendunud lihaste hüperplaasia ja suurenenud luutihedus ilma tsütotoksilisuseta või rakkude liigse proliferatsiooni riskita.
Eesnäärme ja rinnanäärme epiteelirakud (madalalt -reageerivad inertsed sihtrakud) Kuigi neis rakkudes ekspresseeritakse AR-i, eksisteerivad intratsellulaarsed transkriptsiooni koaktivaatorid väga madalal tasemel koos rohkete transkriptsioonirepressoritega. S4-seotud AR-i moodustatud kompleks ei saa tõhusalt seostuda sihtgeenide ARE saitidega ja käivitab vaevu proliferatsiooniga seotud geenide transkriptsiooni. Lisaks on mittetranskriptsiooniliste kinaasikaskaadide aktiveerimine tühine ega põhjusta ebanormaalset rakkude proliferatsiooni. Erinevalt testosteroonist, mis aktiveerib jõuliselt proliferatiivseid radu ja põhjustab sellistes rakkudes kudede hüperplaasiat, võimaldab reproduktiivrakkude signaaliradade nõrk aktiveerimine S4 poolt täielikult vältida androgeensete ravimite põhjustatud tüüpilisi kõrvaltoimeid.
Adipotsüüdid ja immuunrakud (regulatiivsed sihtrakud) Adipotsüütides reguleerib S4 lipogeensete geenide (FAS, ACC) ekspressiooni alla AR-vahendatud allavoolu signaaliülekande kaudu, aktiveerib lipolüütilisi kaskaade ja pärsib adipotsüütide proliferatsiooni ja lipiidide akumulatsiooni, et optimeerida keha koostist. Immuunrakkudes pärsib see mõõdukalt NF-κB põletikulist signaalirada, vähendab pro-põletikuliste tsütokiinide vabanemist ja leevendab kroonilist põletikulist mikrokeskkonda lihas- ja luukudedes, luues soodsad tingimused kudede paranemiseks ja anabolismiks.
Andariini (S4) väljatöötamine toimus selektiivse androgeeniretseptori modulaatori tehnoloogia kiirel arenemisel 1990. aastatel. Selle töötasid ühiselt välja USA biofarmatseutiline firma GTx, Inc. ja Tennessee ülikooli uurimisrühm, kuuludes maailma esimeste mittesteroidsete SARM-i ühendite hulka, mis on võimelised koe{4}}selektiivseks moduleerimiseks. Steroidsed androgeenid, mis sel ajal kliinilises praktikas laialdaselt kasutusele võeti, avaldasid tugevat anaboolset toimet, kuid neil puudus koe selektiivsus.
Pikaajaline{0}}manustamine põhjustas sageli tõsiseid kõrvaltoimeid, sealhulgas eesnäärme healoomulist hüperplaasiat, endokriinsüsteemi häireid ja maksakahjustusi, mis piiras kliinilist rakendatavust. Selle tööstusharu väljakutsega toimetulemiseks keskendusid uurimisrühmad androgeeniretseptori struktuursetele variatsioonidele ja püüdsid välja töötada mittesteroidsed ühendid, mis on võimelised AR-i erinevalt aktiveerima erinevates kudedes.
1998. aastal viisid teadlased läbi suure-tootlikkusega ühendite skriinimise arüülpropioonamiidi ühendite raamatukogus ja tuvastasid kõrge -afiinsusega AR-pliiühendi S-40503, hiljem tuntud kui Andarine. Järgmise kahe aasta jooksul kinnitasid struktuuri optimeerimine, in vitro rakulised testid ja valideerimine loommudelites selle osalisi agonistlikke omadusi ja koeselektiivseid farmakoloogilisi toimeid.
Ühend sai ametliku nimetuse GTx-007 (üldnimetus Andarine, lühend S4). Pärast 2000. aastat alustati ühendiga prekliinilisi uuringuid. Ulatuslikud loomkatsed kinnitasid selle võimet tõhusalt leevendada lihaste atroofiat ja suurendada luu mineraalset tihedust ilma olulise eesnäärme stimulatsioonita. S4 kliiniline arendus peatati hiljem, kuna analoogostariini uurimisele omistati suurem prioriteet.
Sellegipoolest on see tänu oma suurepärastele sihipärastele regulatiivsetele omadustele muutunud põhireaktiiviks androgeenide signaaliülekanderadade uurimisel bioteaduste uuringutes. Selle lahuse koostis on samuti saavutanud laialdase populaarsuse tänu suurepärasele keemilisele stabiilsusele.
KKK
1. Milline on lahusti valiku mõju lahuse pikaajalisele stabiilsusele-?
+
-
Mõju on märkimisväärne. Kuigi S4 saab lahustada DMSO-s ja etanoolis, võivad dielektrilise konstandi ja redokspotentsiaali erinevused erinevate lahustisüsteemide vahel põhjustada selle erinevaid lagunemisradasid. Näiteks DMSO-s peab S4 lahust hapnikuga kokkupuute eest rangelt kaitsma; vastasel juhul võib DMSO pikaajalisel säilitamisel aeglaselt oksüdeeruda dimetüülsulfoksiidiks, muutes lahuse polaarsuskeskkonda ja indutseerides seeläbi S4 isomerisatsiooni. Alkoholi-põhises süsteemis tuleks tähelepanu pöörata estrivahetusreaktsiooni ohule ja tavaliselt on soovitatav kasutada degaseeritud lahusteid ja hoida neid lämmastiku atmosfääris.
2. Kas pakendikonteineri materjal avaldab S4-le adsorptsiooni?
+
-
Anumas on adsorptsiooniefekt, eriti kui S4 kontsentratsioon on madal. S4 molekulaarstruktuuri aromaatsed tsüklid ja hüdrofoobsed rühmad võivad põhjustada selle mittespetsiifilise seondumise teatud plastmaterjalidega (nagu töötlemata polüpropüleen või polüetüleen). Kuigi klaasmahutid adsorbeeruvad vähem, tuleb meeles pidada, et vabadel silanoolirühmadel võib olla S4 vesiniksidemeid. Pakendamiseks ja ladustamiseks on soovitatav kasutada silaniseeritud sisevoodriga{6}}torusid või spetsiifilisi madala adsorptsiooniga kulumaterjale.
3. Kas fotodegradatsiooniproduktide genereerimine-sõltub lainepikkusest?
+
-
See on väga spetsiifiline. S4 lagunemist ei mõjuta mitte ainult valguse intensiivsus, vaid see on seotud ka konkreetsete lainepikkustega. Uuringud on näidanud, et ultraviolettvalgus (eriti UV-B-riba) võib indutseerida S4-s [2+2] tsükloliitumisreaktsioone, tekitades peamiselt dimeerseid lisandeid; samas kui nähtav valgus (eriti sinise valguse piirkond) kaldub rohkem katalüüsima selle optilist isomerisatsiooni. Seetõttu ei nõua S4 lahuse säilitamine mitte ainult valguse vältimist, vaid on soovitatav kasutada ka pruune anumaid, mis suudavad blokeerida teatud lainepikkused (nt UV{8}}lõikeomadustega borosilikaatklaas).
Kuum tags: Andarine(S4) lahendus, tarnijad, tootjad, tehas, hulgimüük, ost, hind, hulgi, müük