Kamptotetsiini pulber CAS 7689-03-4

Kamptotetsiini pulberon omamoodi taimne vähivastane ravim, mille keemiline valem on C20H16N2O4 ja helekollane nõelakristall. Vees lahustumatu, kloroformis, metanoolis ja etanoolis lahustuv. Selle lahus näitab ultraviolettlambi all lillat{6}}sinist fluorestsentsi. See on valguse käes kergesti riknev ja kergelt hügroskoopne. Kontsentreeritud väävelhappega kokkupuutel näitab see kollast{9}}rohelist fluorestsentsi. Seda lahjendatakse destilleeritud veega, et tekitada kollane{11}}roheline fluorestsents, mis on aluseline. See reageerib kaaliumvismutjodiidiga, moodustades oranži{13}}punase komplekssoola sadenemise. Seda ekstraheeritakse Camptotheca acuminata juurtest või puuviljapulbrist orgaanilise lahustiga. Suure toksilisuse tõttu tuleb seda hoolikalt ekstraheerida ja sellel on kasvajavastane -kasvajavastane toime. 10-hüdroksükamptotetsiin on soolevähi, pärasoolevähi, maovähi ja leukeemia ravis vähem toksiline.

Seda ekstraheeritakse Lõuna--Kesk- ja Edela-Hiinas levinud Camptotheca acuminata'st. 1976. aastal sünteesisid Hiina keemik Gao Yisheng ja teised edukalt ratseemilise kamptotetsiini. Kamptotetsiinil (CPT) on hea toime seedetrakti ning pea- ja kaelavähi korral, kuid sellel on kõrvaltoimed mõnele patsiendile. 10-hüdroksükamptotetsiini vähivastane toime on kõrgem kui kamptotetsiinil ning sellel on ka ilmselge raviv toime maksavähile ning pea- ja kaelavähile vähemate kõrvalmõjudega.

Kamptotetsiini pulber(CPT) on kinoliini alkaloid, mis on ekstraheeritud Gongtongi perekonna ainulaadsest Hiina taimest Camptotheca acuminata. Selle molekulaarvalem on C20H16N2O4 ja see näib olevat helekollaste nõelakujuliste kristallidena. Alates selle esmakordsest isoleerimisest ja avastamisest 1966. aastal on teadlased selle keemilise struktuuri ja farmakoloogiliste mehhanismide põhjalike uuringute kaudu paljastanud selle mitmeid bioloogilisi toimeid, nagu kasvajavastane, viirusevastane ja põletikuvastane -.

Põhikasutus: kasvajavastase ravi nurgakiviravim-

 

Selle ravimi põhirakendus on keskendunud pahaloomuliste kasvajate ravile. See inhibeerib spetsiifiliselt DNA topoisomeraasi I (Topo I), blokeerib kasvajarakkude proliferatsiooni võtmelüli ja muutub rakutsükli S{1}}faasispetsiifiliseks vähivastaseks{2}}ravimiks.
1. Seedetrakti kasvajad: maovähi ja kolorektaalse vähi klassikalised protokollid
Sellel on märkimisväärne ravitoime maovähi korral ja see võib sümptomeid kiiresti leevendada, kuid leevendusperiood on suhteliselt lühike (keskmiselt 2-3 kuud). Kliinilises praktikas kasutatakse tavaliselt intravenoosset süsti või arteriaalset infusiooni, näiteks maovähiga patsientidel süstitakse iga päev intravenoosselt 4-6 mg, lahustatakse füsioloogilises soolalahuses ja surutakse aeglaselt. Kolorektaalse vähi korral võib intubatsioon läbi alumise mesenteriaalarteri ja igapäevane 6–8 mg hüdroksükamptotetsiini arteriaalne süstimine koos 5-fluorouratsiiliga (5-FU) oluliselt parandada kohalikku kontrolli.

 

Uuringud on näidanud, et kamptotetsiini, oksaliplatiini ja kapetsitabiini kombinatsioon võib pikendada kaugelearenenud maovähiga patsientide elulemust 12,3 kuuni.

2. Pea- ja kaelakasvajad ning maksavähk: kohaliku ravi silmapaistvad eelised
Pea- ja kaelapiirkonna epiteelivähiga patsiente saab ravida kamptotetsiini intravenoosse süstiga (4-6 mg päevas) või lokaalse arteriaalse infusiooniga (10 mg päevas). Maksavähi ravis võib kamptotetsiini maksa arteriaalne infusioon (4 mg/päevas) kombineerituna kõrgsagedusliku hüpertermiaraviga suurendada kasvaja kahanemise määra 45%-ni . 10 hüdroksükamptotetsiini kui kamptotetsiini derivaadi, objektiivse remissiooni määr on 32% maksavähi puhul ja sellel on kergemad kõrvaltoimed luuüdi pärssimisel.
3. Hematoloogilise süsteemi kasvajad: leukeemia ja lümfoomi uurimine ja rakendamine

 

Sellel on teatav terapeutiline toime ägeda lümfoblastilise leukeemia (ALL) ja kroonilise müeloidse leukeemia (CML) korral. Täiskasvanud patsientidele manustatakse intravenoosset infusiooni 6–8 mg päevas, lähtudes nende kehapinna pindalast, kusjuures ühe ravikuurina manustatakse pidevalt 30 päeva. Prekliinilised uuringud on näidanud, et kamptotetsiin võib indutseerida apoptoosi leukeemia rakuliinis K562 ja selle mehhanism on seotud kaspaas-3 aktiveerimise ja Bax/Bcl-2 suhte ülesreguleerimisega.

4. Muud tahked kasvajad: põievähi ja kopsuvähi täiendav ravi
Kusepõievähi ravis võib kamptotetsiini intravesikaalne infusioon (30-40 mg lahustatuna 50 ml füsioloogilises lahuses) kombineerituna kõrgsagedusliku diatermiaga suurendada täieliku remissiooni määra 60%-ni. Mitteväikerakk-kopsuvähiga patsiendid, kes said kamptotetsiini ja tsisplatiini kombinatsioonravi, saavutasid objektiivse ravivastuse määra 41% ja progresseerumisvaba elulemuse mediaan 5,2 kuud.

Toimemehhanism: mitme sihtmärgiga sekkumine kasvajarakkude ellujäämiseks

 

Kamptotetsiini kasvajavastane toime tuleneb selle spetsiifilisest DNA topoisomeraasi I inhibeerimisest ning selle toimemehhanismil on mitmetasandiline ja mitmelüliline omadus:
1. DNA fragmentatsiooni ja replikatsiooni blokaad
Kamptotetsiini pulberseondub Topo I-DNA lõhustuva kompleksiga, stabiliseerides kompleksi struktuuri ja takistades taasühendamist pärast DNA üheahela katkemist. DNA kahjustuste pidev kuhjumine käivitab rakutsükli kontrollpunktide aktiveerimise, põhjustades S-faasi rakkude peatamise G2 / M faasi ristmikul, mis viib lõpuks apoptoosini.

 

2. Angiogeenne toime
See võib alareguleerida veresoonte endoteeli kasvufaktori (VEGF) ekspressiooni ja pärssida inimese nabaveeni endoteelirakkude (HUVEC) luminaalset moodustumist. Loomkatsed on näidanud, et kamptotetsiinravi võib vähendada kasvajakoe mikrovaskulaarset tihedust 55% ja vähendada kasvaja toitainetega varustatust.

3. Immuunsust reguleeriv toime
Kaas-stimuleerivate molekulide (CD80/CD86) ekspressiooni ülesreguleerimisega dendriitrakkude pinnal paraneb nende antigeeni esitlemise võime. Prekliinilised uuringud on kinnitanud, et kamptotetsiini ja PD-1 inhibiitorite kombinatsioon võib hiiremudelites oluliselt suurendada kasvajasse infiltreeruvate lümfotsüütide (TIL) osakaalu.

Kliiniline rakendus: uuenduslikud ravimvormid ja läbimurded kombineeritud ravis

 

Vastuseks kamptotetsiini halva vees lahustuvuse ja tugeva toksilisuse probleemile on teadlased struktuurse modifikatsiooni kaudu välja töötanud rea derivaate ja uurinud erinevaid manustamisviise:
1. Vees lahustuvate derivaatide kliiniline tõlge
Irinotekaan: tsükloheksüülpiperidiini rühmade sisseviimisel on selle aktiivsel metaboliidil SN-38 vähivastane aktiivsus 1000 korda kõrgem kui kamptotetsiinil. FDA on selle heaks kiitnud metastaatilise kolorektaalse vähi esmavaliku ravivahendina ning 5-FU/kaltsiumfolinaadi kombinatsioon võib pikendada patsientide elulemust keskmiselt 20,5 kuuni.
Topotekaan: hüdroksüülrühmade sisestamine kamptotetsiini E-tsüklisse suurendab selle lahustuvust vees 100 korda. Heakskiidetud munasarjavähi ja väikerakk-kopsuvähi teise rea{2}}raviks, objektiivse ravivastuse määraga vastavalt 17% ja 22%.

 

2. Täpne ravi kohaliku manustamisega
Kusepõie perfusioon: Kamptotetsiini intravesikaalne perfusioon koos elektrokeemilise raviga võib parandada pindmise põievähi 2-aastast retsidiivivaba elulemust 78% -ni.
Salvi preparaat: 0,05% kamptotetsiini salvi kasutatakse psoriaasi vulgaris raviks. Pärast 8-nädalast ravi väheneb naha pinnaindeks (PASI) 65% ja selle mehhanism on seotud keratinotsüütide proliferatsiooni pärssimisega ja diferentseerumise esilekutsumisega.
3. Kombineeritud ravi sünergistlik toime
Kombineeritud kasutamine angiogeensete ravimitega: kamptotetsiin kombineerituna bevatsizumabiga metastaatilise kolorektaalse vähi ravis võib pikendada progresseerumisvaba elulemust 5,8 kuult 9,2 kuuni.
Kombineeritud kasutamine immuunsüsteemi kontrollpunkti inhibiitoritega: Irinotekaan kombinatsioonis nivolumabiga mikrosatelliitstabiilse (MSS) kolorektaalse vähi raviks saavutas objektiivse ravivastuse määr 34%, oluliselt kõrgem kui monoteraapia rühmas.

Potentsiaalne laienemine: kasvajavastasest vahendist mitme väljaga rakenduste uurimiseni

 

Lisaks kasvajavastasele -kasvajavastasele valdkonnale on kamptotetsiini bioloogiline aktiivsus näidanud potentsiaalseid rakendusi viirusevastastes,-põletikulistes, neuroprotektiivses ja muudes aspektides:
1. Viirusevastane ravi: pärsib HIV ja HPV replikatsiooni
Sekkudes HIV integraasi aktiivsust, blokeerib see viiruse DNA integreerumise peremeesgenoomi. Prekliinilised uuringud on näidanud, et see võib inhibeerida HIV-1 replikatsiooni poole maksimaalsest inhibeerivast kontsentratsioonist (IC ₅₀) 0,1 μM. HPV infektsiooni korral võib kamptotetsiin vähendada E6/E7 onkogeeni ekspressiooni ja indutseerida vananemist emakakaelavähi rakuliinis SiHa.

 

2. Põletikuvastane ja immuunregulatsioon: psoriaas ja reumatoidartriit
Kamptotetsiin inhibeerib NF - κ B raja aktiveerimist ja vähendab põletikueelsete tegurite, nagu TNF - ja IL-6 vabanemist. Psoriaasi mudelites võib kamptotetsiini lokaalne kasutamine vähendada IL-17A ekspressiooni nahakahjustustes 70%. Reumatoidartriidiga patsientidel, kes said ravi kamptotetsiini derivaatidega, vähenes liigeste turse indeks 45%.
3. Neuroprotektsioon: Alzheimeri tõbi ja Parkinsoni tõbi
See võib tungida läbi vere{0}}aju barjääri, aktiveerida Nrf2/ARE raja, reguleerida üles glutatiooni (GSH) taset ja vähendada A - ₁₋₄₂ - indutseeritud neuronaalset apoptoosi. Parkinsoni tõve mudelites võib eelravi{5}}kamptotetsiiniga suurendada mustaine dopamiinergiliste neuronite elulemust 40%.

Kamptotetsiini pulber, tsütotoksiline kinoliini alkaloid, võib inhibeerida DNA topoisomeraasi (TOPO I). Vähivastased ravimid, mille ME Wall ja MC Wani avastasid 1966. aastal looduslike ainete süstemaatilise sõeluuringu käigus.

Kamptotetsiin eraldati Hiinas toodetud camptotheca acuminata (Camptotheca acuminata, õnnepuu) koorest ja okstest ning seda kasutati traditsioonilise hiina meditsiini vähi raviks varajases staadiumis. Kamptotetsiinil on esialgsetes kliinilistes uuringutes olulised vähivastased omadused, madal lahustuvus ja kõrged kõrvaltoimed. Seejärel töötasid farmaatsiakeemikud välja mitmesuguseid sünteetilisi kamptotetsiini ja nende omaduste põhjal erinevaid derivaate, et suurendada head mõju. Praegu on heaks kiidetud kaks kamptotetsiini analoogi ja vähi keemiaravi, nagu topotekaan ja irinotekaan.

Kamptotetsiini süntees: see on alkaloid, mis on ekstraheeritud Davidia perekonda kuuluva Eclipta perekonda kuuluva Camptotheca acuminata juurtest, nahast ja viljast. Seda saab ka sünteesida. Camptotheca acuminata toorpulbrit leotati 10 korda 80% etanoolis 24 tundi, perkolaat koguti ja etanool kontsentreeriti alandatud rõhul. Kontsentreeritud lahusest tuleb veel võtta selge lahus, mis ekstraheeritakse kloroformiga. Ekstraheeritud lahus destilleeritakse, et kloroform kuivaks saada, ja seejärel lisatakse metanoolilahus. Pärast jahutamist ja filtreerimist on filtrikook toorkamptotetsiin. Toorprodukt rekristalliseeritakse metanool-kloroformi segalahustis, et saada kamptotetsiini. Toorravimi Camptotheca acuminata mahla puhul on kogusaagis 0,03-0,04%.

Kamptotetsiin on alkaloid, mis on ekstraheeritud Davidia involucrata perekonda kuuluva lehtpuu Camptotheca acuminata seemnetest või juurekoorest. See võib otseselt hävitada DNA struktuuri ja DNA sidumise ning muuta DNA endonukleaasi rünnaku suhtes haavatavaks, inhibeerides samal ajal DNA polümeraasi ja mõjutades DNA replikatsiooni. See on peamiselt tundlik prolifereeruvate rakkude suhtes. See on rakutsükli -spetsiifiline ravim, mis toimib S-faasis ja millel on G1-, G2- ja M-faasi rakkudele kerge tappev toime. Sellel on pärssiv toime mitmesugustele loomade kasvajatele ja sellel puudub ristresistentsus tavaliste kasvajavastaste-ravimitega. Kombineerituna monoamiinglütsürritsinaadiga võib see vähendada toksilisust, vähendamata efektiivsust. Psoriaasi välisravi mehhanismiks on kiiresti jagunevate keratinotsüütide mitoosi pärssimine, hüperplastilise ogarakukihi õhemaks muutmine, mittetäieliku keratiniseerumine kaob ja granuleeritud kihi moodustumine jätkub.

Pärast intravenoosset süstimist kombineeritakse enamik ravimeid plasmavalguga ja poolväärtusaeg plasmas, neerudes ja maksas on 30 minutit. Seedetrakti, luuüdi ja neerude sisaldus on kõrgeim. See toode eritub aeglaselt, peamiselt uriiniga algsel kujul ja 17% võib erituda 48 tunni jooksul. Seda kasutatakse peamiselt maovähi, käärsoolevähi, pärasoolevähi, pea- ja kaelavähi ning põievähi jne korral.

Kamptotetsiin (CPT) on pürroolkinoliini tsütotoksiline alkaloid ja peale paklitakseeli üks enim uuritud looduslikke kasvajavastaseid{0}}ravimeid. Seda leidub peamiselt Gongtongi perekonda kuuluva ainulaadse Hiina taime Camptothecin viljas või juurekoores.

1. Miks muudab pulber värvi ja eraldub pärast seisma jätmist?
Psoraleenipulber on valguses või niisketes tingimustes fotokeemilise lagunemise ja aeglase oksüdeerumise suhtes kalduv, moodustades värvilisi lisandeid, näiteks kinoonstruktuure, mille tõttu värvus muutub kollaseks või isegi pruuniks. Kihistumine võib olla tingitud kohalikust niiskuse neeldumisest ja aglomeratsioonist, mis viitab sellele, et aktiivsed komponendid on muutunud ebastabiilseks.
2. Miks rõhutatakse labori kaalumisel anti-staatilisust?
Kamptotetsiini pulber on äärmiselt kerge ja kuiv ning see tekitab staatilist elektrit, mis võib põhjustada hõljumist, kleepumist kaalude külge ning põhjustada kadu ja ristsaastumist. Varjatum oht ​​on see, et staatiline elekter võib vallandada kohalikud kõrged temperatuurid, kiirendades selle termiliselt tundliku ühendi lagunemist.
3. Kas põhilahust saab DMSO-ga otse valmistada ja pikka aega säilitada?
See ei ole teostatav. Kuigi dimetüülsulfoksiid (DMSO) kui tugev lahusti võib kamptotetsiini lahustada, kiirendab see selle avatud -tsüklivormi (aktiivse vormi) muutumist ebaefektiivseks suletud -karboksüülhappe vormiks, eriti säilitamise ajal. Koheseks ettevalmistamiseks ja kasutamiseks on soovitatav kasutada spetsiaalset puhversüsteemi (nt alkoholilahust, mis sisaldab väikest kogust lahjendatud alust).
4. Kas toksilisus veeorganismidele on sageli tähelepanuta jäetud?
Kamptotetsiin on tugev topoisomeraasi I inhibiitor. Isegi väga väike kogus võib häirida veeorganismide DNA replikatsiooni. Kui katsejäätmeid pestakse otse, võivad need kohalikule veeökosüsteemile põhjustada pikaajalisi ja varjatud geneetilisi toksilisi mõjusid ning neid tuleb käsitleda kõrge-riskiga meditsiinijäätmetena.

Kuum tags: kamptotetsiini pulber cas 7689-03-4, tarnijad, tootjad, tehas, hulgimüük, ost, hind, lahtiselt, müük