Everolimus CAS 159351-69-6

Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. on üks kogenumaid everolimus cas 159351-69-6 tootjaid ja tarnijaid Hiinas. Tere tulemast hulgimüügi kvaliteetsele everolimus cas 159351-69-6 hulgimüügile siin meie tehasest. Saadaval on hea teenindus ja mõistlik hind.

Everoliimus, tuntud ka kui RAD001, on rapamütsiini (siroliimuse) derivaat ja kuulub makroliid-immunosupressantide klassi. Tavaliselt esineb see valge või määrdunudvalge kuni valkja pulbri kujul ja mõnikord võib see olla ka kergelt kollane või kahvatukollane. Selle pulbri puhtust kontrollitakse üldiselt vahemikus 98,0–102,0%, ühe lisandite sisaldus ei ületa 0,5% ja lisandite kogusisaldus ei ületa 1%. Mis lahustub dimetüülsulfoksiidis (DMSO) ja etanoolis, lahustuvusega kuni 100 mg/ml. Samal ajal lahustub see ka kloroformis, kuid selle lahustuvus vees on madal, lahustub vähe. Kliinilises praktikas kasutatakse seda peamiselt äratõukereaktsioonide vältimiseks pärast neerusiirdamist ja südamesiirdamise operatsiooni. Selle toimemehhanism hõlmab peamiselt immuunsupressiooni, kasvajavastast-toimet, viirusevastast toimet ja veresoonte kaitset. Toksilisuse vähendamiseks kasutatakse sageli koos teiste immunosupressantidega, nagu tsüklosporiin. Praegu heakskiidetud kaubanimi (2010) on Certican Kasutatakse elundite äratõukereaktsiooni vältimiseks südame- ja neerutransplantaadiga patsientidel. Certican kiideti Euroopas esmakordselt heaks 2003. aastal ja on praegu saadaval enam kui 60 riigis (2010).

Everoliimusvõib seostuda rakusisese valguga FKBP12, moodustades inhibeeriva kompleksi mTORC1, mis võib inhibeerida mTOR aktiivsust. MTOR signaaliraja pärssimine võib viia transkriptsiooniregulaatori S6 ribosomaalse proteiinkinaasi (S6K1) ja eukarüootse bioloogilise elongatsioonifaktori 4E siduva valgu (4E-BP) aktiivsuse vähenemiseni, häirides sellega seotud valkude, nagu rakutsükkel, angiogenees, translatsiooni ja sünteesi. Lisaks on sellel ka teatav kasvajavastane toime ja see võib pärssida tahkete kasvajate glükolüüsi in vivo ja in vitro.

Kuigi selle peamised rakendused on keskendunud kasvajavastasele-organite siirdamise äratõukereaktsioonile, uurivad teadlased endiselt selle võimalikke rakendusi teistes valdkondades. Näiteks näitavad mõned uuringud, et sellel võib olla viirusevastane ja veresoonkonda kaitsev toime, kuid need kasutusviisid on alles uurimisjärgus ja kliinilises praktikas pole neid veel laialdaselt kasutatud.

Rapamütsiini sihtmolekuli (mTOR) aktiveerimine soodustab kasvajarakkude proliferatsiooni ja ellujäämist ning võib indutseerida ka angiogeense raja signaaliülekannet endoteelirakkudes. Rapamütsiini intratsellulaarsete valkudega seondumise produkt, FK506-siduv valk 12 (FKBP12), moodustab valgu-ravimikompleksi, mis inhibeerib mTOR kinaasi aktiivsust. Rapamütsiinil on ka immunosupressiivne, seenevastane, viirusevastane, veresoonte kaitse ja kasvajavastane toime, kuid selle peamine rakendus on immunosupressiivne toime. 1999. aastal kiitis USA FDA selle heaks elundisiirdamise äratõukereaktsiooni raviks. Paljusid rapamütsiini derivaate on sünteesitud peamiselt nende ravimite omaduste parandamise eesmärgil. Need jõupingutused on viinud ka temsiroliimuse avastamise ja uurimiseni, mida kasutatakse intravenoosselt neeruvähi raviks ja mida kasutatakse suukaudselt. 2003. aastal kiideti see Euroopas heaks elundisiirdamise järgse äratõukereaktsiooni raviks ja seda turustati kaubanime Certican all.

Sunitiniib ja Sorafeniib on mõlemad suukaudsed mitme -sihtmärgiga türosiinkinaasi inhibiitorid, mis mängivad vähiravis üliolulist rolli.

Sunitiniib(tuntud ka kui Sutent) on välja töötanud Pfizer. USA Toidu- ja Ravimiamet (FDA) kiitis selle heaks 2006. aasta jaanuaris ja Euroopa Ravimiamet (EMEA) 2007. aasta jaanuaris. Sunitiniibi kasutatakse peamiselt seedetrakti stroomakasvajate (GIST) ja kaugelearenenud neerurakk-kartsinoomide raviks. Väikese molekulina inhibeerib see mitut retseptori türosiinkinaasi (RTK), sealhulgas trombotsüütide -tuletatud kasvufaktori retseptoreid (PDGFR- ja PDGFR-), veresoonte endoteeli kasvufaktori retseptoreid (VEGFR1, VEGFR2 ja VEGFR3) ja teisi. Sunitiniibil on kasvajavastane toime, blokeerides tuumori kasvu jaoks olulise vere ja toitainetega varustamise ning rünnates otseselt kasvajarakke.

Sorafeniib(tuntud ka kui BAY43-9006 või Doximity), mille on ühiselt välja töötanud Bayer ja Onyx, kiitis FDA 2005. aasta detsembris heaks mitteopereeritava hepatotsellulaarse kartsinoomi ja kaugelearenenud neerurakulise kartsinoomi raviks, mida ei saa kirurgiliselt eemaldada. Sorafeniib inhibeerib Raf-1, metsik-tüüpi b-Raf, V599E b-Raf kinaase, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR- ja teisi türosiinkinaase. Samuti inhibeerib see FLT3, Ret, c-Kit ja P38 . fosforüülimist. Inhibeerides RAF/MEK/ERK signaalirada, pärsib sorafeniib otseselt kasvaja kasvu ja toimib VEGFR-i, PDGFR-i, c-KIT-i, FLT-3 ja MET-i sihtmärkidele, inhibeerides kasvaja angiogeneesi.

Kokkuvõtlikult võib öelda, et nii sunitiniib kui ka sorafeniib on tugevad vähivastased{0}ravimid, mis on suunatud mitmele türosiinkinaasile, millel on märkimisväärne kasvajavastane toime, pärssides kasvaja kasvu ja angiogeneesi.

Everoliimuson siroliimuse derivaat, tuntud ka kui 40-O-(2-hüdroksüetüül)-rapamütsiin või 40-O-(2-hüdroksüetüül)-siroliimus. See kuulub ravimite kinaasi klassi, mis häirivad rakkudevahelist sidet, et vältida kasvajarakkude kasvu. See on suukaudne imetajate rapamütsiini (mTOR) inhibiitor. Varem kasutati seda peamiselt kliiniliselt äratõukereaktsiooni vältimiseks pärast neeru- ja südamesiirdamist. Seda saab kasutada ka kaugelearenenud neeruvähiga patsientide raviks, kes on kasutanud kahte vaskulaarse endoteeli kasvufaktori retseptori kinaasi inhibiitorit: sunitiniibi (Sutent, Pfizer Pharmaceuticals) ja sorafeniibi (Nexavar, Bayer Pharmaceuticals), ning kõrvaltoimed on kerged.
Sunitiniib ja sorafeniib on multi-kinaasi inhibiitorid (toimivad mitmele raku sihtmärgile), samas kui see blokeerib imetaja rapamütsiini (mTOR) sihtmärgi spetsiifilist valku, häirides vähirakkude kasvu, diferentseerumist ja metabolismi. See mTOR-rada on mõne inimese kasvaja puhul ebanormaalselt reguleeritud. See seostub rakusisese valguga FKBP-12, moodustades inhibeeriva kompleksi, inhibeerides seeläbi mTOR kinaasi aktiivsust ja vähendades mTOR-i allavoolu efektorite S6 ribosomaalse proteiinkinaasi (S6K1) ja eukarüootse elongatsioonifaktori 4E siduva valgu (4E-BP) aktiivsust. Lisakseveroliimuspärsib hüpoksia{0}}indutseeritavate tegurite (nagu HIF-1) ekspressiooni ja vähendab vaskulaarse endoteeli kasvufaktori (VEGF) ekspressiooni. In vitro ja in vivo uuringud on näidanud, et see võib vähendada rakkude proliferatsiooni, angiogeneesi ja glükoosi omastamist.

Everoliimuson pool{0}}sünteetiline makroliidühend molekulvalemiga C₅3H83NO₁4 ja molekulmassiga ligikaudu 958,22. Selle keemilist struktuuri on muudetud rapamütsiini (rapamütsiini) alusel, alküülides selektiivselt 42-hüdroksürühma ja lisades hüdroksüetüültrifluorometaansulfonaadi kaitserühma, mis lõpuks moodustab stabiilsema 2-hüdroksüetüüleetri struktuuri. See modifikatsioon suurendab oluliselt ravimi biosaadavust ja stabiilsust, muutes selle kliinilistes rakendustes laialdaselt kasutatavaks mTOR-i inhibiitoriks.

Everoliimus on toatemperatuuril valge kuni kahvatukollane tahke pulber ja see on hügroskoopne. Seda tuleb hoida madalal{1}}temperatuuril ja kuivas keskkonnas. Everoliimuse prognoositav tihedus on 1.18 - 1.2 g/cm³. Sulamistemperatuuri ei ole selgelt registreeritud, kuid prognoositav keemistemperatuur on kuni 998,7 kraadi, mis näitab selle tugevat termilist stabiilsust. Leekpunkt on ligikaudu 557,8 kraadi, murdumisnäitaja on 1,548 ja need andmed peegeldavad selle molekulaarstruktuuri keerukust. Lahustuvuse poolest lahustub everoliimus dimetüülsulfoksiidis (DMSO) ja etanoolis, kontsentratsiooniga kuni 100 mg/ml. Kuid selle lahustuvus vees on äärmiselt madal, lahustub ainult vähesel määral (umbes 1 - 10 μM), mis seab selle koostise väljatöötamise väljakutse.

Everoliimuse keemilist stabiilsust mõjutavad oluliselt keskkonnategurid. Hügroskoopsus võib põhjustada selle aglomeerumist või lagunemist, seetõttu on ladustamise ajal vajalik range niiskuse kontroll (-20 kraadi või alla selle). Funktsionaalsed rühmad, nagu hüdroksüülrühmad, eetersidemed ja esterrühmad selle molekulis, võivad osaleda sellistes reaktsioonides nagu hüdrolüüs ja oksüdatsioon. Näiteks happelistes või leeliselistes tingimustes võib estrirühm hüdrolüüsida, moodustades kõrvalsaadustena karboksüülhappeid ja alkohole; kokkupuude valguse või kõrge temperatuuriga võib vallandada oksüdatsioonireaktsioonid, mille tulemuseks on toimeainete kadu. Lisaks võib kokkupuude metalliioonidega (nagu Fe³⁺, Cu²⁺) kiirendada oksüdatsiooni ja lagunemist, seetõttu lisatakse ravimvormi stabiliseerimiseks sageli antioksüdante (nagu BHT).

MTOR-i inhibiitorina sõltub everoliimuse aktiivsus selle seondumisvõimest FKBP12 valguga. Selle molekulis olev makroliidstruktuur seondub tihedalt FKBP12 hüdrofoobse taskuga, moodustades kompleksi, mis pärsib veelgi mTOR-i kinaasi aktiivsust. See protsess blokeerib mTOR signaaliraja, inhibeerides seeläbi kasvajarakkude proliferatsiooni, indutseerides apoptoosi ja autofagiat ning avaldades immunosupressiivset toimet. In vitro katsed näitavad, et everoliimuse inhibeerimiskonstant (IC50) mTOR-il on 1,6-2,4 nM, mis näitab selle kõrget efektiivsust.

Keemilised kaalutlused kliinilistes rakendustes

Everoliimuse keemilised omadused mõjutavad otseselt selle kliinilist kasutamist. Näiteks selle halb vees lahustuvus nõuab eritehnikate (nt mikroniseerimise) kasutamist suukaudsete preparaatide jaoks, et parandada imendumist; selle hügroskoopsus nõuab, et pakkematerjalidel oleksid niiskuskindlad omadused; koos toiduga võtmisel võib see rasvasisalduse tõttu mõjutada lahustumiskiirust, muutes seeläbi farmakokineetilisi parameetreid. Lisaks on olulised ka ravimite koostoimed: everoliimus on CYP3A4 substraat ja kui seda kasutatakse koos tugevate CYP3A4 inhibiitorite (nt ketokonasool) või indutseerijatega (nt rifampitsiin), tuleb annust kohandada, et vältida toksilisust või vähenenud efektiivsust.

Everoliimuse keemiline struktuur määrab selle potentsiaalse toksilisuse. Pikaajaline{1}}kasutamine võib põhjustada ainevahetushäireid (nagu kõrge veresuhkur, kõrge vere lipiidide tase), immuunsupressiooniga{2}}seotud infektsioone (nt kopsupõletik) ja kõrvaltoimeid, nagu mittenakkuslik kopsupõletik. Selle metaboliidid võivad erituda neerude kaudu, seetõttu peavad neerupuudulikkusega patsiendid seda kasutama ettevaatusega. Lisaks on loomkatsed näidanud, et everoliimus on toksiline reproduktiivsüsteemile (nagu munandite seemnejuhade degeneratsioon), kopsudele (alveolaarsete makrofaagide suurenemine) ja kõhunäärmele (sekretoorsete rakkude degranulatsioon). Need leiud annavad aluse kliinilise ohutuse jälgimiseks.

Everoliimuse keemilised omadused - alates selle molekulaarstruktuurist kuni füüsikaliste parameetriteni, stabiilsuse ja reaktsioonivõimeni - määravad ühiselt selle efektiivsuse ja ohutuse ravimina. Selle makroliidskelett, madal vees lahustuvus ja hügroskoopsus seavad muu hulgas väljakutseid koostise väljatöötamisele ja neid saab optimeerida struktuurimuudatuste abil. Nende keemiliste omaduste mõistmine aitab kaasa ratsionaalsemate annustamisskeemide väljatöötamisele, ravimite koostoimete prognoosimisele ja lõpuks kliinilise ravi tulemuste parandamisele.

Kuum tags: everolimus cas 159351-69-6, tarnijad, tootjad, tehas, hulgimüük, ost, hind, hulgi, müük