Adrenergilised retseptorid kuuluvad G-valguga{0}}seotud retseptorite superperekonda ja moodustavad molekulaarse aluse, mis on aluseks nende farmakoloogilistele toimetele.norepinefriini tartraat. Erinevused kudede jaotuses ja allavoolu signaaliradade vahel retseptori alatüüpide vahel määravad ravimi sihipärase terapeutilise toime. Pärast intravenoosset vereringesse sisenemist difundeerub ravim kiiresti sihtkudedesse, sealhulgas süsteemsetesse veresoontesse, südamesse ja närvilõpmetesse, kus see seondub spetsiifiliselt sugulasretseptoritega ja algatab allavoolu signaaliülekande.

₁-retseptoreid ekspresseeritakse rikkalikult veresoonte silelihaste rakumembraanidel süsteemsetes arterioolides ja veenulites, suurima tihedusega naha- ja limaskesta veresoontes, neeruveresoontes, mesenteriaalsetes veresoontes, ajuveresoontes ja skeletilihaste veresoontes.

Selle seondumine ₁ retseptoritega aktiveerib retseptori{0}}sidestatud Gq-valgud ja käivitab allavoolu signaaliülekandekaskaadid; see kujutab endast vasokonstriktsiooni ja perifeerse vaskulaarse resistentsuse suurenemist vahendavat tuummehhanismi. ₂ retseptorid paiknevad valdavalt sümpaatiliste närvilõpmete presünaptilisel membraanil, vähesel määral ekspresseeritakse kesknärvisüsteemis ja veresoonte silelihastes.

Seondumisel presünaptiliste ₂ retseptoritega aktiveerib ravim inhibeerivad Gi-valgud, et avaldada negatiivset tagasisidet, pärssides endogeense norepinefriini edasist vabanemist sümpaatilistest närvilõpmetest, vältides liigset sümpaatilise aktivatsiooni ja võimaldades farmakoloogiliste toimete iseregulatsiooni{0}.

₁ retseptorid on koondunud peamiselt kardiomüotsüütide membraanidele, sinoatriaalsele sõlmele ja atrioventrikulaarsele sõlmele.

Ravimi seondumine ₁ retseptoritega aktiveerib Gs valgud, et vahendada allavoolu signaaliülekannet ja moduleerida õrnalt müokardi kontraktiilsust ja südame löögisagedust. Kuna ravimil on oluliselt madalam afiinsus ₁ retseptorite suhtes kui retseptorite suhtes, on selle südant stimuleeriv toime nõrgem kui vasokonstriktiivne toime ja olulist tahhükardiat ei esine. See on kliinilises praktikas selle parema hemodünaamilise stabiilsuse peamine põhjus võrreldes teiste katehhoolamiinidega.

(I) Perifeerse vasokonstriktsiooni ja perifeerse resistentsuse reguleerimise mehhanism

Veresoonkond on selle peamine sihtmärk. Ravim kutsub esile tugeva laia spektriga vasokonstriktsiooni, aktiveerides täielikult veresoonte silelihaste ₁-retseptorid. Mikrotsirkulatsiooni tasemel suurendab arterioolide, resistentsussoonte ahenemine märkimisväärselt kogu perifeerset resistentsust; veenulide, mahtuvussoonte ahenemine, vähendab perifeerse vere kogunemist ja suurendab venoosset tagasivoolu. Need kaks toimet koos reguleerivad tsirkuleeriva vere mahtu ja arteriaalset rõhku.

Vaskulaarne reageerimisvõime on kudede lõikes astmeliselt erinev.

Naha ja limaskestade vasokonstriktsioon on kõige tugevam, parandades tõhusalt perifeerset perfusiooni ja muutes šokis täheldatud jaheda ja niiske naha.

Neerude ja mesenteriaalne vasokonstriktsioon on vahepealne, suunates vere vähem elutähtsatest vistseraalsetest kihtidest eemale, et seada esikohale südame ja aju perfusioon. Konstriktiivne toime aju- ja koronaarsoontele on nõrk; kompenseeriv vererõhu tõus parandab nende territooriumide perfusiooni. See sihipärase vasokonstriktsiooni muster pöörab täpselt ümber šokiga seotud vasodilatatsiooni ja vähenenud perifeerse resistentsuse, tõstab kiiresti keskmist arteriaalset rõhku ja taastab stabiilse süsteemse rõhu gradiendi.

(II) Kahesuunalise südameregulatsiooni mehhanism

Norepinefriini tartraatavaldab kahesuunalist südametoimet, mis hõlmab otsest farmakoloogilist toimet ja kaudset refleksimodulatsiooni. Ravim aktiveerib otseselt müokardi ₁ retseptoreid, stimuleerides rakusisest adenülüültsüklaasi, tõstes tsüklilise adenosiinmonofosfaadi (cAMP) kontsentratsiooni, suurendades transmembraanset kaltsiumi sissevoolu ja seeläbi müokardi kontraktiilsust, kiirendades juhtivust ja suurendades mõõdukalt löögi mahtu.

Kaudne refleksrada domineerib südame regulatsioonis. Ravimi poolt esile kutsutud tugev perifeerne vasokonstriktsioon tõstab kiiresti arteriaalset rõhku, stimuleerides baroretseptoreid unearteri siinuses ja aordikaares, aktiveerides vagaalrefleksi ja pärssides sümpaatilist väljavoolu.

Tulemuseks on bradükardia ja vähenenud müokardi hapnikuvajadus. See kombineeritud profiil "positiivne inotroopia ja südame löögisageduse aeglustumine" võimaldab tõsta vererõhku, suurendamata oluliselt südame koormust, vähendades tõhusalt kõrvaltoimeid, nagu tahhüarütmiad ja müokardi isheemia. Seetõttu sobib see patsientidele, kellel on südamepuudulikkusega komplitseeritud šokk või hüpotensioon.

Üldiselt avaldab ravim mõõdukat mõju südame väljundile, toetades vereringe stabiliseerumist, säilitades samal ajal stabiilse südametegevuse.

(III) Neuroendokriinse negatiivse tagasiside mehhanism

Lisaks perifeersele vereringele avaldab ravim neuroendokriinset negatiivset tagasisidet, aktiveerides sümpaatiliste närvilõpmete presünaptilisi ₂ retseptoreid. ₂ retseptori aktiveerimine toimib Gi valkude kaudu, et inhibeerida adenülüültsüklaasi, vähendada intraterminaalset cAMP kontsentratsiooni, vähendada kaltsiumi sissevoolu ja pärssida neurotransmitterite vesikulaarset vabanemist.

See blokeerib endogeense norepinefriini ja epinefriini liigset sekretsiooni. Mehhanism tasakaalustab eksogeense ravimi survet, et vältida ülemäärast hüpertensiooni, piirates samal ajal püsivat sümpaatilist üleaktivatsiooni ja piirates katehhoolamiini{1}}vahendatud vasospasmi ja müokardi vigastusi, säilitades seeläbi neuroendokriinse homöostaasi.

Selle makroskoopilised farmakoloogilised toimed tulenevad põhiliselt spetsiifiliste rakusiseste signaalikaskaadide aktiveerimisest sihtrakkudes. Erinev G-valgu sidumine retseptori alatüüpide vahel tekitab lahknevaid rakulisi vastuseid, moodustades täieliku molekulaarse toimemehhanismi.

₁ retseptori -vahendatud vasokonstriktiivne rada: ravimi seondumine ₁ retseptoritega aktiveerib Gq valgud, soodustades fosfatidüülinositoolbisfosfaadi hüdrolüüsi inositooltrifosfaadiks (IP₃) ja diatsüülglütserooliks (DAG). IP₃ käivitab kaltsiumi vabanemise rakusisestest varudest ja tõstab tsütosoolse vaba kaltsiumi kontsentratsiooni; DAG aktiveerib proteiinkinaasi C ja võimendab sünergistlikult kaltsiumist -sõltuvaid kontraktiilseid reaktsioone.

Kaltsium seondub troponiiniga, ajades müofilamenti libisema veresoonte silelihastes ja põhjustades lõpuks vasokonstriktsiooni ja perifeerse resistentsuse suurenemist.

₂ retseptori -vahendatud inhibeerimisrada: aktiveeritud ₂ retseptorid seostuvad Gi-valkudega, inhibeerides adenülüültsüklaasi, alandades rakusisest cAMP-d, vähendades proteiinkinaasi A aktiivsust, vähendades kaltsiumi sissevoolu närvilõpmetesse ja pärssides neurotransmitterite vabanemist negatiivse tagasiside saamiseks. See rada piirab kergelt ka ülemäärast veresoonte silelihaste kontraktsiooni, tasakaalustades ₁-retseptorite võimsat ahendavat signaali ja vältides mikrotsirkulatsiooni oklusiooni.

₁ retseptori -vahendatud müokardi regulatsioonirada: aktiveeritud ₁ retseptorid seostuvad Gs-valkudega, stimuleerides adenülüültsüklaasi, tõstes müokardi cAMP taset ja aktiveerides proteiinkinaasi A. See avab L--tüüpi kaltsiumikanalid kardiomüotsüütide membraanidel ja suurendab kaltsiumi sissevoolu; see kiirendab ka sinoatriaalset automaatsust ja atrioventrikulaarset juhtivust, et tekitada kerge positiivne inotroopia. Raja otsene toime on tagasihoidlik ja osaliselt neutraliseerub vererõhu tõusust vallanduv vagaalne barorefleks, mistõttu ei esine liigset südamestimulatsiooni.