Puhas memantiin-HCl CAS 41100-52-1

Puhas memantiin hclon Saksamaal Merzi poolt välja töötatud dementsuse ravim, mille keemiline nimetus on 3,5-Dimetüül-1-aminoadamantaanvesinikkloriid, tuntud ka kui 3,5-dimetüültritsüklo(3.3.1.1(3.7))dekaan-}1{amiin. Selle molekulaarvalem on C12H21N-HCl ja molekulmass 215,77. See on uudne, madala mõõduka afiinsusega, pingest sõltuv, mittekonkureeriv N-metüül-D-aspartaadi (NMDA) retseptori antagonist, mis mittekonkureerivalt blokeerib NMDA retseptoreid ja vähendab glutamaadi indutseeritud NMDA retseptori ülierutuvust, vältides apoptoosi ja parandades mälu. See on uue põlvkonna ravimid kognitiivse funktsiooni parandamiseks. Memantiinvesinikkloriidi kasutatakse peamiselt mõõduka kuni raske Alzheimeri tõve tüüpi dementsuse raviks, mis võib oluliselt parandada patsientide kognitsiooni, käitumist, õppimist, arusaamist ja igapäevaste toimingute tegemise võimet ning aeglustada Alzheimeri tõvega patsientide arengut.

2002. aasta veebruaris kiitis selle heaks Euroopa Patenteeritud Ravimite Komitee (CPMP) mõõduka kuni raske Alzheimeri tõvega patsientide raviks ning sama aasta augustis toodi see turule Saksamaal ning 17. oktoobril 2003 kiitis USA Toidu- ja Ravimiamet (FDA) heaks mõõduka kuni raske Alzheimeri tõvega patsientide raviks. Edasised uuringud on näidanud, et memantiinvesinikkloriid on efektiivne ka kerge kuni mõõduka Alzheimeri tõvega patsientidel. Alzheimeri tõbi (AD), tuntud ka kui seniilne dementsus, on üks levinumaid eakate haigusi, mis avaldub peamiselt mälu- ja äratundmishäiretena jne. See on progresseeruv neurodegeneratiivne degeneratiivne haigus. Praegu on koliinesteraasi inhibiitorid (donepesiil, karboplatiin, galantamiin) jaPuhas memantiin HClon heaks kiidetud Alzheimeri tõve raviks.

Puhas memantiin HClkasutatakse peamiselt Alzheimeri tõve (AD) dementsuse, eriti mõõduka kuni raske Alzheimeri tõve{0}}tüüpi dementsuse raviks. See on uudne, madala-mõõduka afiinsusega, pinge-sõltuv mitte-konkureeriv N-metüül-D-aspartaadi (NMDA) retseptori antagonist, mis on võimeline vähendama glutamaadi-indutseeritud NMDA retseptori ülierutuvust ja ennetama mitteaktiivse MDA blokaadi. retseptorit, parandades seeläbi mälu.

Lisaks saab Memantine HCl-i kasutada ka Parkinsoni tõve või Parkinsoni sündroomi jms raviks. Kuid memantiinvesinikkloriid ei sobi kõikide haigusseisundite korral. Epilepsiaga ja epilepsiale vastuvõtlikud inimesed, krambid, neerupuudulikkus, kerge kuni mõõdukas maksapuudulikkus, raskete psühhiaatriliste häiretega patsiendid, samuti südame-veresoonkonna häiretega patsiendid peavad olema selle ravimi kasutamisel ettevaatlikud. Samuti on see vastunäidustatud inimestele, kes on allergilised toote toimeaine või selle abiainete suhtes, samuti raske maksapuudulikkusega inimestele.

Tavaliselt kasutatakse kahte spetsifikatsiooni: memantiin hcl 5 mg ja memantiin hcl 10 mg.

Memantiinvesinikkloriidist kui mittekonkureerivast N-metüül-D-aspartaadi (NMDA) retseptori antagonistist on saanud üks peamisi ravimeid neurodegeneratiivsete haiguste ravis kogu maailmas pärast selle heakskiitmist Euroopa Ravimiameti (EMA) poolt 2002. aastal ja USA Toidu- ja Ravimiameti (FDA) ainulaadse sertifikaadi andmist Pharmacological Its2 {05} mehhanismis {003}. reguleerides glutamatergilise neurotransmissiooni tasakaalu, ei inhibeeri see mitte ainult liigsest erutusest põhjustatud neurotoksilisust, vaid säilitab ka normaalseks õppimiseks ja mäluks vajalikud füsioloogilised funktsioonid, muutes selle Alzheimeri tõve (AD) ja sellega seotud kognitiivsete häirete oluliseks raviks.

Põhinäidustus: Alzheimeri tõve ravi kogu ravikuuri vältel

 

1. Mõõduka kuni raske Alzheimeri tõve esmaabi
Puhas memantiin hclon esimene NMDA retseptori antagonist, mille FDA on heaks kiitnud mõõduka kuni raske Alzheimeri tõve raviks, ja selle efektiivsust on kinnitatud mitmete III faasi kliiniliste uuringute kaudu. Näiteks randomiseeritud kontrollitud uuring, milles osales 252 mõõduka kuni raske Alzheimeri tõvega patsienti, näitas, et pärast 24-nädalast pidevat 20 mg/päevas metformiinvesinikkloriidi kasutamist paranes patsientide kognitiivse funktsiooni skoor (ADAS Cog) võrreldes algtasemega 2,1 punkti võrra ja nende igapäevase eluvõime skaala (ADCS{5}}ADL.8 punkti võrra parem, grupi skoor tõusis oluliselt parem 8 punkti võrra). Selle toimemehhanism seisneb:

 

Glutamaadi eksitotoksilisuse pärssimine: AD patsientidel suureneb glutamaadi tase ajus ebanormaalselt, mis põhjustab NMDA retseptorite üleaktiveerumist ja kaltsiumiioonide sissevoolu ülekoormust, vallandades neuronaalse apoptoosi. Meijingang vähendab kaltsiumiioonide sissevoolu ja kaitseb neuronite struktuurset terviklikkust retseptorkanalite mittekonkureeriva blokaadiga.
Neurotransmitterite tasakaalu reguleerimine: AD patsientidel põhjustab kolinergilise süsteemi degeneratsioon atsetüülkoliini (ACh) defitsiidi ja memantiin võib suurendada presünaptilise membraani ACh vabanemist ja suurendada postsünaptilise membraani NMDA retseptorite tundlikkust ACh suhtes, moodustades "glutamaat-kolinergilise sünergistliku efekti".

 

2. Varajane sekkumine kerge kuni mõõduka Alzheimeri tõve korral
Kuigi algselt kiideti heaks mõõduka kuni raske AD korral, on hilisemad uuringud kinnitanud selle varajase sekkumise väärtust. Mitmekeskuseline uuring, milles osales 403 kerge kuni mõõduka AD-ga patsienti, näitas, et pärast 12-kuulist memantiini (20 mg/päevas) ja koliinesteraasi inhibiitorite (nt donepesiil) kombineeritud kasutamist paranesid patsientide kognitiivse funktsiooni skoor võrreldes monoteraapia rühmaga täiendavalt 1,5 punkti võrra ning vähenes psühholoogiliste ja käitumuslike sümptomite (ning psühholoogiliste ja käitumishäirete) esinemissagedus. See viitab sellele, et Meijingang võib mitme sihtmärgiga regulatsiooni kaudu haiguse progresseerumist edasi lükata, mis sobib eriti hästi kiiresti progresseeruva AD-ga patsientidele.

 

3. Vaskulaarse dementsuse adjuvantravi
Vaskulaarne dementsus (VaD) on põhjustatud tserebrovaskulaarsest haigusest ja esineb sageli koos AD patoloogiaga (segadementsus). Meijingangi terapeutiline toime VaD-s tuleneb selle kahekordsest rollist:
Aju hemodünaamika parandamine: reguleerides endoteelirakkudes NMDA retseptoreid, inhibeerides kaltsiumi ülekoormusest põhjustatud veresoonte spasme ja suurendades aju verevoolu.
Inhibeerida neuropõletikku: vähendada mikrogliia aktivatsiooni, vähendada põletikuliste tegurite (nagu IL-1, TNF-) vabanemist ja kaitsta neurovaskulaarseid üksusi.
Uuring, milles osales 321 VaD patsienti, näitas, et pärast 6-kuulist ravi memantiiniga suurenes patsientide MMSE skoor 1,2 punkti võrra ja igapäevase toimetuleku paranemise määr ulatus 45%ni, mis oli oluliselt parem kui kontrollrühmal.

Laiendatud rakendus: kognitiivne tõhustamine haiguste valdkondades

 

1. Parkinsoni tõve dementsus (PDD) ja Lewy kehadementsus (DLB)
PDD-d ja DLB-d iseloomustavad kognitiivsed kõikumised, visuaalsed hallutsinatsioonid ja motoorsed häired ning nende patoloogilised mehhanismid hõlmavad kolinergilise glutamatergilise süsteemi tasakaalustamatust. Meijingang parandab visuaalseid hallutsinatsioone (28% vähem esinemissagedust) ja kognitiivseid fluktuatsioone (40% väheneb kestus), antagoniseerides D4 dopamiini retseptoreid ja vähendades prefrontaalse ajukoore liigset aktivatsiooni. Avatud uuring, mis oli suunatud DLB patsientidele, näitas, et pärast 12-nädalast ravi memantiiniga vähenes neuropsühhiaatrilise uuringu (NPI) skoor 28,5-lt 18,2-le ilma motoorsete sümptomite halvenemiseta.

 

2. Traumaatilise ajukahjustuse (TBI) järgne kognitiivne kahjustus
Pikaajaline kognitiivne kahjustus pärast TBI-d on tihedalt seotud glutamaadi eksitotoksilisusega. On näidatud, et Meijingang vähendab TBI loommudelites hipokampuse neuronite surma ja parandab ruumilise mälu võimet. Kliinilistes uuringutes näitasid kerge TBI-ga patsientidel tähelepanutesti skoorid 15% tõusu ja töömälu vigade sageduse vähenemist 22% pärast Mexicami (10 mg päevas) 3-kuulist kasutamist.

 

3. Skisofreenia kognitiivne kahjustus
Skisofreeniahaigetel on kognitiivsed puudujäägid, nagu töömälu ja täidesaatev funktsioon, mis on osaliselt seotud ebapiisava glutamatergilise ülekandega prefrontaalses ajukoores. Meijingang parandab kognitiivset paindlikkust (näiteks suurendab Wisconsini kaardi sorteerimistesti täpsust 18% võrra) ja tähelepanu püsivust (lühendab pideva tööga seotud ülesannete reageerimisaega 120 ms võrra), parandades NMDA retseptorite funktsiooni prefrontaalses ajukoores. Tuleb märkida, et selle antipsühhootiline toime on nõrk ja seda kasutatakse tavaliselt adjuvantravina.

Puhas memantiin HClsünteesiti seitsme peamise meetodiga ja järgmine on atsetonitriili meetodil tehtud sünteesitee põhilause.

(1) 1-bromo-3,5-dimetüüladamantaan saadi 1,3-dimetüüladamantaani asendamisel broomiga.

(2) Seejärel atsetamideeritakse, et saada 1-atseetamido-3,5-dimetüüladamantaan.

(3) Hüdrolüüsitud leeliselistes tingimustes.

(4) Hapestamine soolaks, memantiin HCl.

Katalüsaator ja temperatuur on kaks olulist tegurit memantiinvesinikkloriidi sünteesil atsetonitriili meetodil. Katalüsaatorit kasutatakse peamiselt reaktsioonikiiruse suurendamiseks ning toote saagise ja puhtuse suurendamiseks. Atsetonitriili meetodi puhul kasutatakse tavaliselt katalüsaatorina kontsentreeritud väävelhapet, kuna see võib amiidimisreaktsiooni tõhusalt soodustada.

Mis puudutab temperatuuri, siis see mõjutab reaktsiooni kiirust ja toote kvaliteeti. Memantiinvesinikkloriidi sünteesimisel atsetonitriili meetodil tuleb reaktsiooni temperatuuri kontrollida, et tagada reaktsiooni tõrgeteta kulgemine ja samal ajal vältida liiga kõrget temperatuuri, mis võib põhjustada kõrvalreaktsioone. Konkreetne reaktsioonitemperatuur võib varieeruda sõltuvalt konkreetsetest reaktsioonitingimustest ja kasutatud toorainetest, seega tuleb seda kohandada vastavalt katsetingimustele tegelikus töös.

Lisaks tuleb sünteesiprotsessi käigus arvestada järgmiste punktidega:

• Toormaterjalide kvaliteet ja puhtus mõjutavad suuresti lõpptoote kvaliteeti ja saagist, seega tuleb valida kvaliteetsed{0}toorained.
• Reaktsiooniprotsessi ajal tuleb reaktsiooniaega ja reaktsioonitingimusi rangelt kontrollida, et tagada reaktsiooni täielikkus ja toote puhtus.
• Tekkivaid heitgaase, vedelaid jäätmeid ja tahkeid jäätmeid on vaja mõistlikult töödelda, et vältida keskkonnale ja inimorganismile tekitatud kahju.

Tuleb märkida, et kuigi atsetonitriili meetod on tõhus sünteesimeetodMemantiin HCl, võib olla vaja seda kohandada ja optimeerida vastavalt konkreetsele tegelikule olukorrale.

Kuum tags: puhas memantiin hcl cas 41100-52-1, tarnijad, tootjad, tehas, hulgimüük, ost, hind, hulgi, müük