Tadalafiili tsitraadipulber(südamikomponent tadalafil), hall - valge kristalne pulber, sellel on sageli kaks spetsifikatsiooni: tadalafiilipulber ja tadalafiili puistepulber. See on tsüklilise guanosiinmonofosfaadi (CGMP) - spetsiifilise fosfodiesteraasi 5 (PDE5) selektiivne ja pöörduv inhibiitor. Kui seksuaalne stimulatsioon viib lämmastikoksiidi lokaalse vabanemiseni, pärsib PDE5 tadalafiil, mis suurendab CGMP taset peenise käsnas, mis viib silelihaste lõdvestamiseni, verevoolu peenisekoesse ja erektsiooni, näiteks aseksuaalset stimulatsiooni. Suurim toores tadalafiilipulbri turg on peamiselt UAS.
|
Keemiline valem |
C28H27N3O11 |
|
Täpne missa |
581 |
|
Molekulmass |
582 |
|
m/z |
581 (100.0%), 582 (30.3%), 583 (2.7%), 583 (2.3%), 583 (1.7%), 582 (1.1%) |
|
Elementaarne analüüs |
C, 57.83; H, 4.68; N, 7.23; O, 30.26 |
|
Morfoloogiline |
pulber |
|
Värv |
valge beež |
|
Sulamispunkt |
298-300 kraad C |
|
Keemispunkt |
679,1 ± 55,0 kraadi (ennustatud) |
|
Tihedus |
1,51 ± 0,1 g / cm3 (ennustatud) |
|
Ladustamistingimused |
Kuivas, 2–8 kraadi |
|
lahustuvus |
lahustuv 20 mg / ml |
|
Happesuse koefitsient (PKA) |
16,68 ± 0,40 (ennustatud) |
|
Välkpunkt |
2 aste |
Optiline aktiivsus [] / d + 68 kuni + 78 kraadi, c=1 kloroformis - d, hoiatussõna oht, ohtlik kirjeldus h225-h {5302 + h {6} h332-h315-h335-kood. 11-20 / 21 / 22-36, ohutusjuhised 16-36 / 37, WGK Saksamaa 3, RTECS UQ4431050
Oleme tarnijaTadalafiili tsitraadipulber.
MÄRKUS: Bloom Tech (alates 2008. aastast), Chem - Tech on meie tütarettevõte.
D - trüptofaani ja valemi 1 ühendi tadalafiil sünteesimise sammud on järgmised:
Esiteks
React d - trüptofaan ja valem 1 aluselise reagendiga (näiteks naatriummetaanlahus). See deprotoneerib karboksüülrühmi d - trüptofaani ja genereerib vastavad negatiivsed ioonid.
Keemiline võrrand: C11H12N2O2+Nach3→ D trüptofaani anioon+ch3Na
Järgmine
D - trüptofaani genereeritud negatiivsed ioonid reageeritakse aktiivse elektrofiilse reagendiga, näiteks karbeeni või nitritikloriidiga. Seda sammu nimetatakse COPE likvideerimiseks. Selles etapis asendatakse üks negatiivse iooni vesinikuaatom elektrofiilse reagendiga, moodustades vaheühendi.
Keemiline võrrand: D trüptofaani anioon+ch2= c=o → vaheühend
Kolm
Jätkake reaktsiooni järgmise sammuni, reageerides vaheühendile teise elektrofiilse reagendiga (näiteks bensüülmagneesiumbromiidiga), et genereerida sihtprodukti eelkäija.
Keemiline võrrand: vahepealne+CH2PHMGBR → Tadalafiili eelkäija
Lõpuks,
Lõpliku tadalafiili ühendi genereerimiseks viidi läbi tadalafiili eelkäija seeria kaitse-/deprotektiivseid reaktsioone. Need sammud hõlmavad hüdroksüülrühmade kaitset (kasutades kaitserühmi nagu trimetüülsilüül), aminorühmade kaitset (kasutades selliseid kaitserühmi nagu p - metoksüfenüülmetüül) ja karboksüülrühmade deprotekteerimist (kasutades aluselisi hüdrolüüsi aineid).
Lõpuks, pärast keemiliste reaktsioonide ja kaitse/deprotektsiooni etappide seeriat saab D - trüptofaani ja vormel 1 muuta tadalafiiliks, et saada sihtprodukt.
Anorgaaniliste lisandite allikas Tadalafiili tsitraadipulbris: tootmisahela "mälukandja"
Tadalafiili tsitraadipulberon selektiivne fosfodiesteraasi 5 (PDE5) inhibiitor ja selle tsitraadi vorm (tadalafiili tsitraat) on põhiravimikomponent erektsioonihäirete (ED) ja kopsuarteriaalse hüpertensiooni (PAH) raviks. Pulbri koostamise potentsiaalsed anorgaanilised lisandid ei mõjuta aga mitte ainult ravimi puhtust, vaid võib muutuda ka kvaliteedikontrolli pimealaks tootmisahela "mäluefekti" kaudu.
Tooraine hanke: looduslike ja sünteetiliste toorainete "kahekordne kaubamärk"
Looduslike toorainete mineraalide saastamine
Mõned tadalafiili sünteesi peamised vaheühendid, näiteks 3,4-metüleendioksübensoehappe metüülester, võivad pärineda looduslikest taimeekstraktidest. Näiteks piprataimedest ekstraheeritud safrooli on metüüleedioksü struktuuride sünteesimise eelkäija, kuid looduslikud taimed sisaldavad sageli mineraalseid lisandeid nagu kaltsium, magneesium ja raud. Võttes näitena Nagpuris pipra istutusbaasi, on mulla rauasisaldus koguni 2,5% -3,8%, mille tulemuseks on raua ioonide jääkmäär 0,05% -0,1% ekstraktis. Need metalliioonid võivad järgnevas sünteesis moodustada stabiilseid komplekse, mida on tavapäraste puhastamise etappide abil keeruline eemaldada.
Katalüsaatori jäägid sünteetilistes toorainetes
Keemilise sünteesi marsruudil mõjutab katalüsaatori valik otseselt anorgaanilise lisandite spektrit. Näiteks kasutatakse tadalafiil -südamiku püridiin -indooltsükli konstrueerimisel hüdrogeenimiskatalüsaatoritena sageli pallaadiumsüsinikku (PD/C) või Raney Nickelit (Raney NI). Kodumaise farmaatsiaettevõtte partii kirjed näitavad, et PD/C katalüsaatori (5% laadimise) pallaadiumi sisaldus on 0,002% - 0,005% pärast reaktsiooni, ületades kaugelt ICH suuniste suukaudsete ravimite raskemetallide piirmäära (PD vähem või võrdne 10 ppm -ga). Lisaks võib lahusti taaskasutamise käigus tutvustada alumiiniumist lisandeid (destilleeri torni siseseinal). Alumiiniumi sisaldus N, N-dimetüülformamiidi (DMF) taastumislahuses ulatus 0,3 mg/l.
Sünteesiprotsess: reaktsiooniradade molekulaarsed jalajäljed
Oksüdatsiooni produktide järgi - redutseerimisreaktsioonid
Tadalafiili sünteesi peamised sammud hõlmavad indooltsükli oksüdeerumist ja püridiinitsükli redutseerimist. Näiteks võib 3,4-metüüleendioksübensoehappe metüülestri muundamise protsessis indoloogiks muundamist mangaandioksiidi (MNO ₂) kasutamine oksüdeerijana põhjustada mangaani madalate valentsoksiidide moodustumist (MN ∝ o ₄). Teatud laboratoorse skaala sünteetilised andmed näitavad, et kui MNO ₂ annus on 1,2 -kordne teoreetilise summaga, ulatub toote jääksisaldus 0,008%-ni. Lisaks võib Raney nikliga katalüüsitud hüdrogeenimisreaktsioonis nikliosakeste kulumine tekitada nanoskaala nikli lisandeid ja nende biosaadavus on 3-5 korda suurem kui puiste niklil.
Kondensatsioonireaktsioonide soolajäägid
Polüfosfaati (PPA) kasutatakse kondenseerumisainena sageli tadalafiili pürasiini indooli skeleti ehitamisel. Pärast reaktsiooni tuleb PPA veepesu abil eemaldada, kuid fosfaadiioonid (PO ₄³ ⁻) võivad moodustada lahustumatu fosfaadi sademeid kaltsiumi ja magneesiumiioonidega. Pilootpartii andmed näitasid, et pesemistingimusi optimeerimata jõudis kaltsiumfosfaadi jääkkogus 0,02%-ni. Lisaks võib naatriumhüdriidi (NAH) alusena kasutada naatriumkloriidi (NACL) jääkkloriidi (NaCl) ja selle lahustuvust mõjutab temperatuur märkimisväärselt, muutes tootekristallides hõlpsaks kapseldamise madala - temperatuuri kristallimise ajal.
Vahekontroll: puhastusprotsessi "filtreerib pimeala"
Lisandite ülekandmine ümberkristalliseeritud lahustis
Tadalafiili vaheühendite puhastamine saavutatakse sageli ümberkristallimise abil, kuid lahusti valik mõjutab otseselt anorgaanilise lisandite eemaldamise tõhusust. Näiteks etanooli veega segatud lahustite kasutamisel võivad kloriidiioonid (Cl ⁻) tuleneda torujuhtme korrosioonist või ioonivahetusvaikude mittetäielikust regenereerimisest. Farmaatsiaettevõtte partii rekord näitab, et kui veeallika kloori sisaldust ei kontrollita, ulatub krüstalliseeritud produkti kloriidiioonide jääkkogus 0,05%-ni, ületades kaugelt farmakopöe piirini (CL ⁻ vähem kui 0,01%). Lisaks võib lahusti taastumisprotsessi käigus tutvustada räni lisandeid (destilleerimistorni pakkimisest) ja nende jääkkogus on positiivselt korrelatsioonis taastamiste arvuga.
Pakkimise saastumine sammas kromatograafia
Ränidioksiidikolonni kromatograafia on tavaliselt kasutatav meetod tadalafiili vaheühendite puhastamiseks, kuid ränidioksiidi geeli täiteained võivad tekitada metalli lisandeid nagu alumiinium ja raud. Uuringus võrreldi erinevate silikoongeeli kaubamärkide lisamisspektreid ja leidis, et koduse silikoongeeli alumiiniumist sisaldus ulatus 50 ppm -ni, mille tulemuseks oli produkti alumiiniumjääkide suurenemine 0,001%. Lisaks võib kromatograafiaprotsessis (näiteks diklorometaan metanool) kasutatav liikuv faas lahustada ränidioksiidi pinnal metalliioonid, moodustades lahustuvad lisandid.
Ettevalmistamise töötlemine: abiainete ja seadmete sünergistlik mõju
Anorgaaniliste lisandite panus abimaterjalides
Abiesindajate valik mõjutab otseselt anorgaaniliste lisandite tasetTadalafiili tsitraadipulberpreparaadid. Näiteks kui kasutate täiteainena mikrokristallilist tselluloosi (MCC), võib MCC tootmisprotsessis kasutatav naatriumhüdroksiid (NAOH) säilitada naatriumiioone (NAE). Naatriumi sisaldus teatud tarnija MCC toodetes ulatus 0,01% -ni, mille tulemuseks oli preparaadi naatriumi jääk 0,002%. Lisaks, kui määrdeainena kasutatakse magneesiumstearaati (MGST), võib selle magneesiumi sisalduse kõikumine (standardvahemik 4,0%-5,5%) tekitada magneesiumi lisandeid ja teatud koostise partiis oleva magneesiumi sisalduseni võib ulatuda 0,005%-ni.
Tootmisseadmete kulumine ja korrosioon
Anorgaaniliste lisandite kontrollimiseks on ülioluline ettevalmistamise töötlemise seadmete materiaalne valik. Näiteks võivad roostevabast terasest reaktorid vabastada kroomi ja nikliioone happelistes tingimustes (näiteks sidrunhappe lahustumine). Farmaatsiaettevõtte pikaajaliste seireandmed näitavad, et pärast 5 -aastast kasutamist suurenes kroomi jääksisaldus 316L roostevabast terasest reaktori korruses 0,001% -lt 0,003% -ni. Lisaks võib märjas granuleerimisprotsessis (näiteks 30 -võrgusilma roostevabast terasest sõel) kasutatud sõel tekitada hõõrde tõttu metalliosakesi ja jääkkogus on positiivselt korrelatsioonis sõela kasutamise ajaga.
Lõplik testimine: metoodilised piirangud ja valenegatiivide oht
Traditsiooniliste avastamismeetodite pimedad kohad
Praeguses farmakopöas põhineb anorgaaniliste lisandite tuvastamine Tadalafiilis peamiselt aatomi neeldumisspektroskoopia (AAS) ja induktiivselt ühendatud plasma massispektromeetria (ICP - ms). Nanomõõtmeliste lisandite, näiteks nikli nanoosakeste tuvastamiseks on aga madal tundlikkus. Uuring näitab, et ICP - MS tuvastuspiir osakeste suurusega nikliosakeste jaoks<50 nm is 0.1 ppm, while the actual residual amount may be lower than this value. In addition, traditional methods are difficult to distinguish the chemical forms of inorganic impurities (such as free nickel and nickel complexes), leading to bias in risk assessment.
Lisandite vabanemise simuleerimine maomahlas
Tadalafiili ettevalmistused peavad vabastama aktiivse koostisosade seedetrakti keskkonnas, kuid anorgaanilised lisandid võivad lahustuvust muuta pH muutuste tõttu. Näiteks on kaltsiumfosfaadi lahustuvus maohappes madalam (pH 1,2), kuid selle lahustuvus suureneb soolevedelikus märkimisväärselt (pH 6,8). Teatud in vitro vabanemiskatse näitas, et kaltsiumfosfaadi lisandid sisaldavad preparaadid soolevedelikus 15% kiiremini kui puhtad produktid, mis võivad olla tingitud lisanditest, mis muudavad ravimi kristallvormi või pinnaomadusi.
Kuum tags: Tadalafiili tsitraatpulber CAS 171596-29-5, tarnijad, tootjad, tehas, hulgimüük, ost, hind, maht, müügiks