GLP-1 (7-37)on glükagooni rakkude poolt eritatav hormoon, mis soodustab glükogeeni lagunemist ja glükoneogeneesi. See on 30 aminohappest koosnev polüpeptiid, mille molekulmass on ligikaudu 3700 daltonit. Füsioloogilistes tingimustes eksisteerib inimese glükagoonitaoline peptiid -1 monomeerses vormis ja sellel on kaks olulist aminohappejärjestust: A-ahel, mis koosneb 1. kuni 20. aminohappest ja B-ahel, mis koosneb 21. kuni 30. aminohappetest. Kergesti lahustuv vees, selle lahustuvus vees on 2 mg/ml. Lisaks saab inimese glükagooni sarnast peptiid-1 lahustada ka fosfaatpuhvris, mille pH on 7,4. Fosfaatpuhver on hea stabiilsusega ja võib toatemperatuuril püsida stabiilsena mitu päeva. Kuid happelistes tingimustes lagunevad inimese glükagoonitaolised peptiid-1 ensüümid kergesti. Looduslikus olekus on see lineaarne peptiid. Kuid teatud tingimustel saab disulfiidsidemete kaudu moodustada ringikujulisi struktuure.
|
Kohandatud pudelikorgid ja -korgid:
|
|
|
C.F |
C151H228N40O47 |
|
E.M |
3354 |
|
M.W |
3356 |
|
m/z |
3355 (100.0%), 3356 (81.1%), 3354 (61.2%), 3357 (36.4%), 3356 (14.8%), 3357 (12.0%), 3358 (10.6%), 3357 (9.7%), 3355 (9.0%), 3358 (7.8%), 3357 (7.2%), 3358 (6.8%), 3356 (5.9%), 3358 (5.4%), 3359 (3.5%), 3359 (3.3%), 3356 (2.6%), 3359 (2.2%), 3357 (2.1%), 3356 (1.8%), 3355 (1.6%), 3359 (1.6%), 3357 (1.5%), 3358 (1.4%), 3359 (1.2%), 3355 (1.1%), 3360 (1.1%), 3357 (1.1%), 3358 (1.1%), 3360 (1.0%), 3359 (1.0%) |
|
E.A |
C, 54.05; H, 6.85; N, 16.70; O, 22.41 |
GLP-1 (7-37)on nahaahel, mis koosneb 31 aminohappest, mis on hüdrolüüsitud kõhunäärme glükagoonist, mida sekreteerivad L--rakud seedetraktis. Seda stimuleerib toidu füüsiline stimuleerimine soolestikus ja neurotransmitterite/taime närvide sekretsioon toitmise ajal. Selle ülesanne on soodustada insuliini sekretsiooni, pärssida pankrease glükagooni sekretsiooni ja reguleerida toitumist.
Glükagoon{0}}nagu peptiid-1 (GLP-1), endogeenne soolehormoon, mängib võtmerolli kehakaalu reguleerimisel mitme sihtmehhanismi kaudu. See toimib peamiselt hüpotalamusele, moduleerides söögiisu signaale ja pärsib seedetrakti funktsioone, nagu mao tühjenemine ja maohappe sekretsioon, mis sünergistlikult vähendavad toidutarbimist ja saavutavad kehakaalu languse. Allpool on ülevaade selle peamistest reguleerimismehhanismidest.
Hüpotalamuse regulatsioon: täiskõhutunde ja nälja tasakaalustamine
Hüpotalamus on energia homöostaasi keskne keskus. GLP-1 läbib vere-aju barjääri ja sihib peamisi hüpotalamuse tuumasid, reguleerides kahte vastandlikku neuronipopulatsiooni. See aktiveerib POMC-neuroneid sekreteerima -MSH-d, mis edastab tugevaid küllastustunde signaale; samaaegselt inhibeerib see NPY/AgRP neuroneid, vähendades nälga soodustavaid signaale. See kahekordne regulatsioon tasakaalustab söögiisu, vähendades motivatsiooni süüa.
Seedetrakti reguleerimine: mao funktsioonide pärssimine
GLP-1 aeglustab oluliselt mao tühjenemist, reguleerides mao silelihaseid, hoides toitu kauem maos, et säilitada püsiv täiskõhutunne. See tugevdab küllastustunnet ja vähendab söögikordade vahelist näksimist. Samuti vähendab see maohappe sekretsiooni, pärssides gastriini vabanemist ja parietaalrakkude aktiivsust, aeglustades mõõdukalt toitainete imendumist ja vähendades kogu energiatarbimist.
Sünergiline mõju kehakaalu langetamiseks
GLP-1 kaalu-alandav toime sõltub hüpotalamuse söögiisu reguleerimise ja seedetrakti pärssimise sünergiast. Need mehhanismid vähendavad ühiselt toidu tarbimist ja energia imendumist. Kliinilised uuringud kinnitavad, et GLP-1 analoogide pikaajalise kasutamisega saavutatakse rasvunud isikutel oluline ja jätkusuutlik kaalulangus (5–10% algkaalust) koos metaboolsete näitajate, nagu vere glükoosisisalduse, paranemisega, mis toob esile selle kliinilise väärtuse rasvumise ravis.
Inimese glükagooni sarnase peptiid-1 mõju vererõhule: kodade kuseteede nahast (ANP) sõltuv rada.
GLP-1 toimibGLP-1 (7-37)kodade müokardi rakkudel, suurendades CAMP taset ja soodustades Epac2 membraani translokatsiooni, vahendades seeläbi ANP vabanemist. ANP vahendab silelihasrakkude lõdvestamist ja vasodilatatsiooni CGMP kaudu, soodustab naatriumi neerude kaudu uriiniga eritumist ja viib lõpuks vererõhu languseni. Inimese glükagoonilaadse peptiid-1 mõju vere lipiididele:
Maksale mõjuv
suurendades maksa B oksüdatsiooni, vähendades rasvade moodustumist ja rasvhapete tarbimist, vähendades seeläbi maksa steatoosi, suurendades makrofaagide aktiivsust, suurendades kolesterooli kliirensit ja lõpuks vähendades VLDL-i moodustumist.
Mõjub soolerakkudele
Lipiidide imendumise ja külomikroni sünteesi reguleerimine soolestiku rakkude tasemel, reguleerides kolesterooli ja rasvhapete omastamise ja transpordiga seotud geene.
Kaudsed mõjud
Inimese glükagoonilaadne peptiid-1 stimuleerib insuliini sekretsiooni kõhunäärmes, mis võib pärssida adipotsüütide lipolüüsi, mille tulemuseks on vabade rasvhapete taseme langus ja külomikronite tootmise vähenemine soolestikus. Inimese glükagoonilaadne peptiid-1 pärsib mao tühjenemist ja vähendab glütserooli imendumist soolestikus, vähendades seeläbi külomikronite tootmist.
Inimese glükagoonilaadne peptiid-1 pärsib glütserooli imendumist, toimides soolestiku sümpaatilise närvisüsteemi signaalidele, häirib rasvade tootmisel ja glütserooli säilitamisel osalevate geenide ekspressiooni ning vähendab külomikronite moodustumist. Inimese glükagoonilaadne peptiid-1 avaldab positiivset mõju südame-veresoonkonna diferentsiatsioonile, neerude eritumise ja neerude eritumise kaudu: tekib naatriumi ülekoormus ja mahu suurenemine, mis vähendab vee ja naatriumi peetust sigadel.
Endogeenne GLP-1 laguneb organismis kiiresti DPP-IV ensüümi (dikinaas) toimel, pooltsükliga vaid umbes 2 minutit, mis nõuab kliinilise ravi vajaduste rahuldamiseks pidevat 24-tunnist infusiooni.
Selle puuduse ületamiseks tehti GLP-1 analoogi (liraglutiid) kaks modifikatsiooni, mis põhinesid GLP-1 endogeensel struktuuril: üks lisati positsioonile 26 16 süsinikuga palmitiinhappe külgahelat ja teine asendas arginiini positsioonis 34 lüsiiniga. See struktuurne muutus põhjustab selle aeglase imendumise, muutes selle vähem absorbeerivaks. DPP-V ensüümide poolt. Poolväärtusaeg pikeneb 13 tunnini ja hüpoglükeemiline toime võib kesta 24 tundi. Liraglutiidi ja inimese GLP-1 vahelise 97% homoloogia tõttu toodab see harva antikehi ja seda on kliinilises praktikas laialdaselt kasutatud.
Mehhanism,GLP-1 (7-37)vere glükoosisisaldusest sõltuv hüpoglükeemia on seotud proteiinkinaasi A (PKA) sõltuvusega glükoosi kontsentratsioonist ioonikanalite sulgemise kaudu.
Inimese glükagoonilaadne peptiid-1 seondub GLP-1 retseptoriga, mis on seotud G-valguga B-raku membraanil, aktiveerides adenosiintsüklaasi (AC), stimuleerides G-valku. Pärast aktiveerimist võib adenülaattsüklaas (AC) katalüüsida ATP-d, tekitades tsüklilise adenosiinmonofosfaadi (CAMP). CAMP on teine sõnumitooja, mis stimuleerib insuliini vabanemist B-rakkudest GLP-1 poolt ja kui AMP kontsentratsioon suureneb, aktiveerib see proteiinkinaasi A (PKA).
Kaaliumiioonikanalite sulgemine PKA poolt sõltub glükoosi kontsentratsioonist ja ainult siis, kui ATP/ADP tase saavutab teatud taseme, saab kaaliumiiooni kanaleid sulgeda, aidates sellega kaasa initsiatsiooniraja käivitamisele. Pärast aktiveerimisraja käivitamist käivitab rakumembraani depolarisatsioon amplifikatsiooniraja. GLP-1 võib veelgi mõjutada amplifikatsioonirada, aeglustada kaltsiumiioonikanalite inaktiveerimist, pikendada kaltsiumiioonide kontsentratsiooni tippaega, suurendada kaltsiumiioonide kontsentratsiooni, soodustada insuliini sisaldavat vesiikulite eksotsütoosi ja aidata kaasa veresuhkru alandamisele. Kui glükoosi kontsentratsioon väheneb, väheneb ATP ja ADP suhe, mistõttu kaaliumikanalite sulgemine ei ole piisav. ATP ja ADP madal suhe takistab ka PKA-l kaaliumikanalitele tõhusat toimet. Kaaliumikanalite initsiatsioonirada ei saa käivitada, seetõttu ei saa insuliini vabaneda. Seega on GLP-1 võime tajuda glükoosikontsentratsiooni muutusi tõeline glükoosikontsentratsioonist sõltuv insuliini sekretsiooni soodustamine.
GLP-1 (7-37)on 31-aminohappest koosnev -soole inkretiinhormoon (ametlikult tuntud kui inimese glükagoonitaoline peptiid-1). Selle keemilised omadused hõlmavad mitmeid aspekte, nagu molekulaarstruktuur, füüsikaline olek, lahustuvus, stabiilsus ja reaktsioonivõime. Järgmine analüüs keskendub peamistele keemilistele omadustele.
Molekulaarne struktuur ja koostis
Aminohapete järjestus
GLP-1(7-37) aminohappejärjestus on:
HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG (ühetäheline{0}}lühend) või
tema 5}}Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile- Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly (kolme{30}}täheline lühend).
See järjestus on ühendatud amiidsidemete kaudu, moodustades lineaarse polüpeptiidahela, mis sisaldab mitut polaarset (nt Ser, Thr) ja mitte-polaarset (nagu Leu, Val) aminohapet, andes sellele amfipaatilisi omadusi.
Molekulaarvalem ja molekulmass
Molekulaarvalem: C5₁H₂28N4₀O47
Molekulmass: 3355,72 Da (täpne mass on 3355,666 Da, erinevad allikad võivad arvutusmeetodite tõttu veidi erineda).
Selle molekulmass on mõõdukas ja kuulub tüüpiliste peptiidühendite hulka.
pH väärtus ja laengu jaotus
GLP-1(7-37) sisaldab mitmeid happelisi (nagu Glu, Asp) ja aluselisi (nagu Arg, Lys) aminohappeid. Isoelektriline punkt (pI) peaks olema peaaegu neutraalne (konkreetne väärtus tuleb katseliselt määrata). Füsioloogilise pH (7,4) korral kannab molekul negatiivset laengut ja võib elektrostaatiliste interaktsioonide kaudu seostuda rakumembraani või retseptoriga.
Füüsiline seisund ja välimus
Välimus
GLP-1(7-37) on tavaliselt valge kuni valkjas tahke pulber, mille puhtus on üle 95% või sellega võrdne (määratud HPLC abil). Kõrge puhtusastmega toode on ühtlase pulbri kujul ega sisalda nähtavaid lisandeid ega tükke.
Tihedus ja murdumisnäitaja
Tihedus: prognoositav väärtus on 1,48 ± 0,1 g/cm³ (erinevatest allikatest pärinevate kristallvormide erinevuste tõttu võib esineda kergeid kõikumisi).
Murdumisnäitaja: ennustatud väärtus on 1,660 (arvutatud molekulaarstruktuuri simulatsiooni põhjal).
Need parameetrid peegeldavad tiheda pakkimise astet tahkes olekus ja selle optilisi omadusi.
Lahustuvus ja lahusti valik
Vees lahustuvus
GLP-1(7-37) lahustuvus vees on madal (< 0.1 mg/mL), but it can be significantly improved by adjusting the pH:
Happelised tingimused (pH ≈ 1): lahustuvus 0,1 M HCl lahuses 50 mg/ml (14,90 mM) või sellega võrdne. Ultraheli{5}}abi võib lahustuvust veelgi parandada.
Neutraalsed tingimused: lahustuvus väheneb oluliselt. Valmistamiseks ei tohi kasutada puhast vett.
Lahustuvus orgaanilistes lahustites
80% äädikhappe/vee lahus: lahustuvus 10 mg/ml (2,98 mM) või suurem, sobib katseteks, mis nõuavad orgaanilise lahusti abi.
DMSO: lahustuvus < 1 mg/mL (peaaegu lahustumatu või vähelahustuv). Kasutage ettevaatusega, et vältida polüpeptiidi aktiivsuse mõjutamist.
Lahustuvuse optimeerimise strateegiad
pH reguleerimine: happelised tingimused (nagu HCl) võivad lõhkuda molekulidevahelisi vesiniksidemeid, suurendades lahustuvust.
Ultraheli{0}}abiga lahustumine: vähendab agregatsiooni füüsiliste häirete tõttu, parandades lahustumise tõhusust.
Järkjärguline lahustamine: esmalt lahustage väikeses koguses happelises lahuses, seejärel lahjendage sihtkontsentratsioonini.
Stabiilsus- ja hoiutingimused
Termiline stabiilsus
GLP-1(7-37) is temperature-sensitive. High temperatures (>25 kraadi) võib põhjustada lagunemist või agregatsiooni. Soovitatav säilitustemperatuur on -20 kraadi ning korduvat külmutamist ja sulatamist tuleks vältida.
Valguse stabiilsus
Seda tuleb hoida pimedas (näiteks kasutades pruuni pudelit või alumiiniumfooliumi ümbrist). Kokkupuude valgusega võib käivitada foto{1}}oksüdatsioonireaktsiooni, mis kahjustab molekulaarstruktuuri.
Keemiline stabiilsus
pH mõju: See on kalduvus hüdrolüüsile ekstreemse pH juures (nt tugevad happed või tugevad alused), kaotades oma bioloogilise aktiivsuse.
Oksüdatsioonitundlikkus: see sisaldab mitut oksüdeeritavat aminohapet (nt Met, Trp) ja seda tuleb kasutada inertgaasi (nt lämmastiku) kaitse all.
Reaktsiooniaktiivsuse ja bioloogilise funktsiooni korrelatsioon
Retseptori sidumisaktiivsus
GLP-1(7-37) avaldab oma toimet GLP-1 retseptori (GLP-1R) aktiveerimise kaudu. N-otsa (His⁷-Glu²¹) ja C-otsa (Lys28-Gly37) piirkonnad on retseptoriga seondumisel üliolulised. Keemilised modifikatsioonid (nt rasvhapete ahela ühendus) võivad selle poolestusaega pikendada, kuid võtmekohad peavad jääma aktiivseks.
Ensüümi hüdrolüüsi tundlikkus
See laguneb kergesti dipeptidüülpeptidaas-4 (DPP-4) toimel, mille tulemuseks on inaktiveerimine. Loodusliku GLP-1(7-37) poolväärtusaeg on vaid 1-2 minutit ja stabiilsuse suurendamiseks vajab see struktuurset muutmist (näiteks liraglutiidi rasvhappe kõrvalahelat).
Bioaktiivsuse kontrollimine
Selle võimet suurendada insuliini sekretsiooni kontrollitakse rakukatsetega (nagu INS-1 rakud) või loommudelitega (näiteks hüperglükeemilise klambri katsega), mis kinnitab otsest seost keemiliste omaduste ja bioloogiliste funktsioonide vahel.
KKK
Kes ei saa võtta GLP-1?
+
-
Patsiendid, kellel on sellised seisundid nagu depressioon või söömishäired, võivad vajada täiendavaid kaalutlusi enne GLP-1-ravi alustamist. Mõnel juhul võivad need ravimid süvendada vaimse tervise probleeme, mistõttu on oluline tegeleda nende seisunditega koos mis tahes kaalulangusraviga.
Mida Ozempic teie näoga teeb?
+
-
Ozempicuga saavutatud kiire kaalulangus võib vähendada näo mahtu, mille tulemuseks on lõtvunud nahk, jooned ja kortsud või õõnes välimus, mis muutub silmatorkavamaks. Kaalukaotuse teekonnal tuleb arvestada mõne teguriga, mis aitavad vältida Ozempici nägu. Dehüdratsioon võib negatiivseid mõjusid tugevdada.
Mis on odavaim viis GLP-1 hankimiseks?
+
-
Kindlustus: kui teie plaan hõlmab GLP{2}}1-sid, on teie kaasraha teie odavaim valik. FDA-Kinnitatud (sularahahind): geneeriline liraglutiid on praegu kõige odavam glp 1 agonist, mis on täielikult FDA- heaks kiidetud ja saadaval sularaha maksvatele patsientidele.
Kuum tags: glp-1 (7-37) cas 106612-94-6, tarnijad, tootjad, tehas, hulgimüük, ost, hind, hulgi, müük