Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. on üks kogenumaid icatibant cas 130308-48-4 tootjaid ja tarnijaid Hiinas. Tere tulemast hulgimüügile kvaliteetse icatibant cas 130308-48-4 hulgimüügiga, mida müüakse siin meie tehasest. Saadaval on hea teenindus ja mõistlik hind.
Ikatibant (HOE 140), tavaliselt valge pulber, molekulvalem C59H89N19O13S, CAS 130308-48-4. Shire'i välja töötatud HAE-spetsiifiline ravim Firazyr kiitis FDA heaks 25. augustil 2011 päriliku angioödeemi ägedate hoogude raviks 18-aastastel ja vanematel täiskasvanutel. See on ka kolmas ravim, mille FDA on heaks kiitnud HAE-rünnakute raviks. Atsetaat-etiniibil on bradükiniiniga sarnane ainulaadne struktuur, kuid see sisaldab viit proteiinist mittetulevat aminohapet. See on bradükiniini tüüp 2 (B2) retseptorite tugev selektiivne konkureeriv antagonist, mis ravib ägedat HAE-d, pärssides bradükiniini toimet, mis on seotud lokaalse turse, põletiku ja valusümptomite tekkega emboolia piirkonnas. HAE on vaid üks paljudest võimalikest näidustustest selle raviks, samas kui teiste võimalike näidustuste hulka kuuluvad astma, tsirroos ja muud tüüpi vaskulaarsed tursed. Seega on sellel tootel kõrge meditsiiniline väärtus ja laiad turuväljavaated.
|
Kohandatud pudelikorgid ja -korgid:
|
|
|
Keemiline valem |
C59H89N19O13S |
|
Täpne missa |
1304 |
|
Molekulmass |
1305 |
|
m/z |
1304 (100.0%), 1305 (63.8%), 1306 (20.0%), 1305 (6.6%), 1306 (4.5%), 1306 (4.5%), 1307 (4.1%), 1307 (2.9%), 1306 (2.7%), 1307 (1.7%), 1307 (1.3%), 1305 (1.0%) |
|
Elementaaranalüüs |
C, 54.32; H, 6.88; N, 20.40; O, 15.94; S, 2.46 |
Pärilik angioödeem (HAE) on haruldane autosoomne domineeriv geneetiline haigus, mille ülemaailmne esinemissagedus on ligikaudu 1/50 000 kuni 1/100 000. Patoloogiliseks põhimehhanismiks on C1 esteraasi inhibiitori (C1-INH) puudulikkus või ebanormaalne funktsioon, mis põhjustab komplemendisüsteemi ja kontaktsüsteemi liigset aktiveerumist, põhjustades seeläbi liigset bradükiniini tootmist. Tugeva vasodilataatorina suurendab bradükiniin veresoonte läbilaskvust ja kutsub esile lokaalse koeödeemi, seondudes endoteelirakkude B2-retseptoritega. See mehhanism muutub ägedate HAE-rünnakute otseseks käivitajaks jaIkatibantselektiivne bradükiniini B2 retseptori antagonist, saab selle raja blokeerimise kaudu võtmeravimiks ägedate HAE-rünnakute ravis.
1.1 Geneetilised mustrid ja geenimutatsioonid
HAE jaguneb I ja II tüübiks, mõlemad on põhjustatud SERPING1 geeni mutatsioonidest. I tüüpi patsientidel on C1-INH tase alla 30% normaalsest vahemikust, samas kui II tüüpi patsientidel on funktsionaalsed defektid, kuid normaalne või kõrgenenud C1-INH tase. Mutatsioon viib C1 INH võimetuseni tõhusalt inhibeerida komplemendi faktori XIIa ja kallikreiini aktiivsust, käivitades seeläbi kontaktsüsteemis kaskaadreaktsiooni.
1.2 Kliiniliste fenotüüpide mitmekesisus
HAE kliinilised ilmingud on väga heterogeensed, tüüpiliste sümptomitega, sealhulgas:
Nahaturse: jäsemete, näo ja suguelundite piirkonna mittedepressiivne turse, mis kestab 2–3 päeva ja võib põhjustada pigmentatsiooni.
Kurguturse: kõige{0}}eluohtlikum sümptom, mille esinemissagedus on ligikaudu 50%, mis väljendub hingamisraskuste ja kähedusena.
Ravimata jätmise korral võib lämbumisoht ulatuda kuni 30%-ni.
Kõhuvalu: põhjustatud soole limaskesta tursest, mis väljendub tugevate koolikute, iivelduse ja oksendamisena, kergesti valesti diagnoositav kui äge kõht.
Urtikaariat ega sügelust ei esine: erinevalt allergilisest tursest puudub HAE turse naha erüteem või sügelus ning diagnoos põhineb laboratoorsetel uuringutel.
1.3 Käivitavad tegurid ja epilepsiahoogude mustrid
HAE rünnaku käivitab sageli kerge trauma (nt hambaravi), emotsionaalne stress, infektsioonid või hormonaalsed kõikumised (nt menstruatsiooniperioodid). Krambihoogude sagedus on inimestel erinev, ulatudes mitmest korrast aastas kuni mitme korrani nädalas, mis mõjutab tõsiselt patsientide elukvaliteeti.
2.1 Kontaktsüsteemi aktiveerimise molekulaarsed mehhanismid
C1-INH on kontaktsüsteemi peamine inhibiitor, säilitades tasakaalu bradükiniini tootmise ja lagunemise vahel, pärssides XIIa faktori ja kininaasi aktiivsust. Kui C1-INH on puudulik:
Faktori XIIa aktiveerimine: XII faktor aktiveerub spontaanselt XIIa-ks negatiivselt laetud pindadel (nagu endoteelirakud), käivitades endogeense hüübimisraja.
Kinaasi tootmine:Ikatibantaktiveerib plasma pre-kallikreiini, mis on kininaas, mis lõhustab suure molekulmassiga kininogeeni (HK), et toota bradükiniini.
Komplemendisüsteemi möödaviigu aktiveerimine: XIIa aktiveerib samaaegselt komplemendi C1, mis viib C3 ja C5 konvertaaside moodustumiseni, vabastades veelgi allergeenseid toksiine C3a ja C5a, süvendades põletikulist reaktsiooni.
2.2 Bradükiniini ja turse moodustumise bioloogilised mõjud
Bradükiniin vahendab B2 retseptorite kaudu järgmisi toimeid:
Vasodilatatsioon: endoteeli lämmastikoksiidi süntaasi (eNOS) ja tsüklilise adenosiinmonofosfaadi (cAMP) radade aktiveerimine viib veresoonte silelihaste lõdvestumiseni.
Suurenenud veresoonte läbilaskvus: aktiveerides fosfolipaasi A2 (PLA2) ja prostaglandiinide sünteesi, rikutakse endoteelirakkude ühendusi, mis viib plasmavalkude ekstravasatsioonini.
Valusignaali ülekanne: ajutise retseptori potentsiaali vanilliinhappe alatüüp 1 (TRPV1) kanali aktiveerimine kutsub esile neurogeense põletiku ja valu.
Loomkatsed on näidanud, et hiirtel, kellel puuduvad B2-retseptorid, väheneb pärast kontaktsüsteemi aktiveerimist oluliselt turse, mis kinnitab, et bradükiniin on HAE ödeemi põhivahendaja.
2.3 Põletikulise kaskaadi reaktsiooni võimendusefekt
Bradükiniin mitte ainult ei põhjusta otseselt veresoonte leket, vaid võimendab ka põletikulisi reaktsioone järgmiste mehhanismide kaudu:
Komplemendi süsteemi aktiveerimine: bradükiniin indutseerib C3a ja C5a retseptorite ekspressiooni endoteelirakkudes, suurendades allergiliste toksiinide toimet.
Põletikuliste rakkude värbamine: neutrofiilide ja eosinofiilide infiltratsiooni soodustamine E-selektiini ja veresoonte rakkude adhesioonimolekuli-1 (VCAM-1) ülesreguleerimise teel.
Tsütokiinide vabanemise esilekutsumine: stimuleerides endoteelirakke sekreteerima interleukiin-6 (IL-6) ja kasvaja nekroosifaktor alfat (TNF-), moodustades positiivse tagasiside ahela.
Atebani toimemehhanism: bradükiniini signaalide täpne blokaad
3.1 Ravimi keemiline struktuur ja retseptoriga seondumise omadused
Etibante on sünteetiline dekapeptiid, mis sisaldab viit mittevalgulist aminohapet (D-arginiin, D-türosiin, hüdroksüproliin, tioproliin, D-isoleutsiin). Selle struktuur on väga sarnane bradükiniiniga, kuid see suudab vastu pidada bradükiniini lüaasi lagunemisele. Farmakodünaamilised uuringud on näidanud, et atebaani afiinsus B2-retseptorite suhtes on võrreldav bradükiniini omaga, kuid dissotsiatsioonikiirus on aeglasem ja efektiivsuse kestus pikeneb 2-3 korda.
3.2 Konkurentsivastase antagonismi molekulaarne alus
Etibatiid blokeerib bradükiniini signaali järgmiste meetodite abil:
Retseptori sidumiskonkurents: konkureerib bradükiniiniga seondumisel B2-retseptori positiivse sidumissaidiga, hoides ära bradükiniini poolt indutseeritud konformatsioonimuutused retseptoris.
Signaaliülekande pärssimine: blokeerib G-valguga seotud retseptori (GPCR) - vahendatud fosfolipaasi C (PLC) ja adenülaattsüklaasi (AC) aktivatsiooni, inhibeerides kaltsiumi sissevoolu ja cAMP tootmist.
Internaliseerimise pärssimine: takistab B2-retseptorite internaliseerumist pärast bradükiniiniga seondumist, säilitades retseptorite ekspressiooni rakumembraani pinnal.
3.3 Prekliiniliste uuringute tõendusmaterjal
Loommudel: bradükiniinist põhjustatud roti jalapadja turse mudelis võib eeltöötlus atebaniga vähendada turse mahtu 85%, mis on tõhusam kui traditsioonilised antihistamiinikumid.
Ex vivo veresoonte eksperiment: inimese nabaväädi endoteelirakkude kokkupuude bradükiniiniga põhjustas atebani suurenenud veresoonte läbilaskvuse ja lämmastikoksiidi tootmise täieliku pärssimise.
Geeni väljalülitamise valideerimine: B2-retseptori puudulikkusega hiirtel ei ilmnenud bradükiniinile vastust, mis kinnitab veelgi sihtmärgi spetsiifilisust.
Praegu on teatatud paljudest sünteesiprotsessidestIkatibant, kasutades peamiselt tahke{0}}faasi sünteesi meetodit, mis hõlmab aminohapete järkjärgulist sidumist.
Meie labori sünteesimeetodit tutvustatakse allpool ainult viitamiseks.
Lisage tahkefaasi reaktsioonikolonnile 11,1 g 2-klorotrimetüülkloriidvaiku asendusastmega 0,9 mmol/g ja lisage 30 minutiks DMF paisuv vaiku. Lisage 3,50 ml LDIPEA-d 12,98 g Fmoc Arg (Pbf) OH-le, aktiveerige 5 minutit, seejärel lisage reaktsiooni tasakaalu saavutamiseks 10 minutiks DMF-i pundunud vaiku, seejärel lisage 3,50 ml LDIPEA, reageerige toatemperatuuril 45 minutit ja sulgege metanooliga 20 minutit. Pärast reaktsioonilahuse eemaldamist pesti DMF-i kolm korda, seejärel kolm korda DCM-i ja seejärel kasutati metanooli kahanemiseks kolm korda vastavalt 3 minutit, 5 minutit ja 8 minutit, et saada Fmoc Arg (Pbf) CTC vaik. Asendusaste tuvastati 0,5 mmol/g.
Kaaluge 10 mmol Fmoc Arg (Pbf) CTC vaiku ja lisage see tahkefaasi{1}}reaktorisse. Paisutage DMF-ga 0,5 tundi, seejärel eemaldage Fmoc-kaitse kaks korda 20% DBLK-ga, iga kord vastavalt 10 minutiks ja 5 minutiks. Pärast pesemist ühendage Fmoc Oic OH. Lahustage 11,73 g Fmoc Oic OH-d, 4,9 g HOBt-d ja 6,1 ml DIC-d DCM-is (lahustumiseks võib lisada väikese koguse DMF-i), aktiveerige jääveevannis 7 minutit, lisage tahke faasi reaktorisse ja reageerige toatemperatuuril 1–2 tundi. Reaktsiooni lõpp-punkt määratakse ninhüdriini meetodil. Pärast reaktsiooni lõppemist eemaldage reaktsioonilahus, peske DMF-ga ja seejärel eemaldage Fmoc-kaitse kaks korda 20% DBLK-ga, iga kord vastavalt 10 minutiks ja 5 minutiks. Pärast pesemist valmistuge järgmise aminohappe sidumiseks.
Lahustage 11,91 g Fmoc D Cit OH, 5,00 g HOAt ja 11,4 g HATU-d DCM-is (lahustumiseks võib lisada väikese koguse DMF-i), lisage 3,87 g DIPEA-d jääveevannil aktiveerimiseks 7 minutiks, seejärel lisage tahkele ainele temperatuuril 2 tundi ja reaktsiooniruumi 1 tundi. Reaktsiooni lõpp-punkt määratakse ninhüdriini meetodil. Pärast reaktsiooni lõppemist eemaldage reaktsioonilahus, peske DMF-ga ja seejärel eemaldage Fmoc-kaitse 20% DBLK-ga. Pärast pesemist valmistuge järgmise aminohappe sidumiseks.
Lahustage 11,49 g Fmoc Ser (tBu) OH, 5,00 g HOAt ja 6,1 ml DIC-d DCM-is (lahustajaks võib lisada väikese koguse DMF-i), aktiveerige jääveevannis 7 minutit, lisage seejärel tahkefaasi reaktorisse ja reageerige toatemperatuuril 1–2 tundi. Reaktsiooni lõpp-punkt määratakse ninhüdriini meetodil. Pärast reaktsiooni lõppemist eemaldage reaktsioonilahus, peske DMF-ga ja seejärel eemaldage Fmoc-kaitse 20% DBLK-ga. Pärast pesemist valmistuge järgmise aminohappe sidumiseks.
Lahustage 11,79 g Fmoc Thi OH, 5,00 g HOBt ja 11,37 g HBTU DCM-is (lahustumiseks võib lisada väikese koguse DMF-i), aktiveerige 3,87 g DIPEA-ga jääveevannis 7 minutit, seejärel lisage 2 tunniks toatemperatuuril tahkesse -faasi reaktorisse. Reaktsiooni lõpp-punkt määratakse ninhüdriini meetodil. Pärast reaktsiooni lõppemist eemaldage reaktsioonilahus, peske DMF-ga ja seejärel eemaldage Fmoc-kaitse 20% DBLK-ga. Pärast pesemist valmistuge järgmise aminohappe sidumiseks.
Lahustage 8,91 g Fmoc Gly OH, 5,00 g HOBt ja 9,63 g TBTU DCM-is (lahustumiseks võib lisada väikese koguse DMF-i), aktiveerige 3,63 g TMP-ga jääveevannis 7 minutit, seejärel lisage tahkefaasi reaktorisse 1–2 tundi toatemperatuuril. Reaktsiooni lõpp-punkt määratakse ninhüdriini meetodil. Pärast reaktsiooni lõppemist eemaldage reaktsioonilahus, peske DMF-ga ja seejärel eemaldage Fmoc-kaitse 20% DBLK-ga. Pärast pesemist valmistuge järgmise aminohappe sidumiseks.
Lahustage 12,27 g Fmoc Hyp (tBu) OH-d, 5,00 g HOAt-i ja 9,66 g TATU-d DCM-is (lisades lahustitena väikese koguse DMF-i), lisage 3,63 g TMP-d jääveevannile aktiveerimiseks 7 minutiks, seejärel lisage reaktsioonisegu ruumi temperatuurile. tundi. Reaktsiooni lõpp-punkt määratakse ninhüdriini meetodil. Pärast reaktsiooni lõppemist eemaldage reaktsioonilahus, peske DMF-ga ja seejärel eemaldage Fmoc-kaitse 20% DBLK-ga. Pärast pesemist valmistuge järgmise aminohappe sidumiseks.
Lahustage 10,11 g Fmoc Pro OH-d, 5,00 g HOAt-i ja 11,4 g HATU-d DCM-is (lahustumiseks võib lisada väikese koguse DMF-i), aktiveerige 3,87 g DIPEA-ga jääveevannis 7 minuti jooksul, seejärel lisage tahkele ainele ja 1 faasiline reaktor 2 tundi toatemperatuuril. Reaktsiooni lõpp-punkt määratakse ninhüdriini meetodil. Pärast reaktsiooni lõppemist eemaldage reaktsioonilahus, peske DMF-ga ja seejärel eemaldage Fmoc-kaitse 20% DBLK-ga. Pärast pesemist valmistuge järgmise aminohappe sidumiseks.
Lahustage 19,44 g Fmoc Arg (Pbf) OH, 5,00 g HOAt ja 11,4 g HATU DCM-is (lahustumiseks võib lisada väikese koguse DMF-i), aktiveerige 3,87 g DIPEA-ga jääveevannis 7 minutit, seejärel lisage tahkesse -reaktsioonireaktorisse 2 tundi toatemperatuuril. Reaktsiooni lõpp-punkt määratakse ninhüdriini meetodil. Pärast reaktsiooni lõppemist eemaldage reaktsioonilahus, peske DMF-ga ja seejärel eemaldage Fmoc-kaitse 20% DBLK-ga. Pärast pesemist valmistuge järgmise aminohappe sidumiseks.
Lahustage 19,44 g Fmoc D Arg (Pbf) OH, 5,00 g HOAt ja 11,4 g HATU DCM-is (lahustumiseks võib lisada väikese koguse DMF-i), lisage 3,87 g DIPEA-d, et aktiveerida jääveevannis 7 minuti jooksul, seejärel lisage tahkele ainele temperatuuril 2 tundi ja reaktsioonisegu 1 tundi. Reaktsiooni lõpp-punkt määratakse ninhüdriini meetodil. Pärast reaktsiooni lõppemist eemaldage reaktsioonilahus, peske DMF-ga ja seejärel eemaldage Fmoc-kaitse 20% DBLK-ga. Peske kolm korda DMF-ga, kolm korda DCM-iga, kahandage metanooliga kolm korda, vastavalt 3 minutit, 5 minutit ja 8 minutit. Etibante atsetaatpeptiidvaigu saamiseks kuivatage vaakumis.
Valmistage ette 200 ml krakkimisreaktiivi, sealhulgas 190 ml trifluoroäädikhapet, 6 ml triisopropüülsilaani ja 4 ml vett, ning eeljahutage 30 minutit külmkapis. Lisage 20,0 g Etibante atsetaatpeptiidvaiku 500 ml ümarapõhjalisse kolbi, seejärel valage vaigusse 200 ml ettevalmistatud lüüsireaktiivi, segage jäävannis, sisestage gaasiline lämmastik ja laske 30 minutit reageerida. Eemaldage jäävann ja jätkake reaktsiooni toatemperatuuril 2 tundi. Filtreerige vaik ja koguge filtraat. Peske vaiku väikese koguse trifluoroäädikhappega, filtreerige ja ühendage filtraat. Lisage filtraat aeglaselt 20 liitrile jääeetrile, et moodustuks valge sade. Sademe kogumiseks tsentrifuugige kiirusel 3000 p/min. Peske sade 5 korda jääeetriga ja kuivatage alandatud rõhul, et saada 10,3 g toorpeptiidi. PuhtusIkatibantwas detected to be>90% HPLC järgi.
Kuum tags: icatibant cas 130308-48-4, tarnijad, tootjad, tehas, hulgimüük, ost, hind, hulgi, müük