Ikatibant

Ikatibanton sünteetiline selektiivne bradükiniini B2 retseptori antagonist ja peptiid{1}}põhine suunatud raviaine. See on näidustatud peamiselt päriliku angioödeemi (HAE) ägedate rünnakute korral ja toimib ka spetsiifilise kliinilise ravimina bradükiniini{3}vahendatud patoloogiliste reaktsioonide reguleerimiseks. Selle toimemehhanism seisneb bradükiniini signaaliraja täpses blokeerimises, mis inhibeerib põhimõtteliselt mitmeid HAE-rünnakutest põhjustatud patoloogilisi kahjustusi.

Päriliku angioödeemi põhipatogenees tuleneb funktsionaalsest puudulikkusest või C1 esteraasi inhibiitori ebapiisavast kogusest patsientidel. Inimkeha kallikreiini-bradükiniini raja peamise reguleeriva tegurina põhjustab selle inhibiitori ebanormaalne funktsioon plasma kallikreiini liigset aktiveerumist. Üleaktiveeritud kallikreiin katalüüsib pidevalt suure -molekulaarse- kininogeeni lõhustumist, tekitades suures koguses aktiivset bradükiniini, vallandades seeläbi rea tüüpilisi kliinilisi ilminguid.

Tugeva põletikulise ja vasoaktiivse peptiidina avaldab bradükiniin füsioloogilisi ja patoloogilisi toimeid peamiselt rakumembraanil olevate bradükiniini B2 retseptoritega seondumise ja aktiveerimise kaudu. Laialdaselt veresoonte endoteelirakkudele, hingamisteede silelihasrakkudele, seedetrakti limaskesta rakkudele ja nahakoe rakkudele jaotunud B2-retseptorid toimivad peamiste sihtmärkidena, vahendades turseid, valu ja põletikku. Normaalsetes füsioloogilistes tingimustes osaleb B2-retseptorite mööduv aktiveerimine bradükiniini poolt füsioloogilistes protsessides, nagu veresoonte reguleerimine ja lokaalne mikrotsirkulatsiooni kontroll. Ägedate HAE rünnakute ajal aga liigselt kogunenud bradükiniin aktiveerib püsivalt ja üleaktiveerib B2-retseptoreid ning algatab patoloogilisi reaktsioone.

Ühest küljest suurendab B2-retseptori aktiveerimine lünki veresoonte endoteelirakkude vahel ja suurendab märkimisväärselt kapillaaride läbilaskvust. Suur hulk intravaskulaarset vedelikku ekstravaseerub naha ja limaskestade all asuvatesse interstitsiaalsetesse ruumidesse, mille tulemuseks on lokaalne turse, mis esineb tavaliselt näol, jäsemetes, neelus ja seedetraktis. Neeluturse võib põhjustada hingamisteede obstruktsiooni ja olla isegi eluohtlik{3}}. Teisest küljest stimuleerib retseptori püsiv aktiveerimine kohalike põletikuliste vahendajate kerget vabanemist, kutsudes esile kudede venitusvalu ja põletustunnet, samuti silelihaste spasme. Seedetrakti ödeemiga patsientidel võib tekkida kõhuvalu, iiveldus, oksendamine ja muud ebamugavused.

Konkureeriva B2-retseptori antagonistina on tootel bradükiniiniga kõrge struktuurne homoloogia. See võib spetsiifiliselt seonduda rakumembraani bradükiniini B2 retseptoritega palju suurema afiinsusega kui endogeenne bradükiniin. Seondumisel hõivab ravim retseptori sidumissaidid, aktiveerimata allavoolu signaaliülekandekaskaade, blokeerides seeläbi tõhusalt endogeense bradükiniini liigse seondumise ja aktiveerimise retseptoritega ning lõpetades bradükiniini -vahendatud patoloogilise kaskaadi allika juures. Toode toimib spetsiifiliselt B2 retseptoritele ja ei näita ilmset seondumisafiinsust bradükiniini B1 retseptorite suhtes.

Kuna B1-retseptorid indutseeritakse ekspresseerima peamiselt pärast kroonilist põletikulist stimulatsiooni ja nad ei osale ägedate HAE-rünnakute progresseerumisel, on ravimil suurepärane sihtmärgi selektiivsus ja see minimeerib sihtmärgi kõrvalmõjusid.

Pärast manustamist kõrvaldab toode kiiresti bradükiniini{0}}indutseeritud veresoonte hüperpermeaabluse, peatab pideva vedeliku eritumise koevahelisse kudedesse ja peatab turse progresseerumise, leevendades samal ajal silelihaste spasme ja lokaalset põletikulist valu.

Kliinilised uuringud on näidanud, et ravim võib kümnete minutite jooksul pärast annustamist blokeerida ebanormaalseid signaaliülekandeteid, kõrvaldada järk-järgult tekkinud turse ja leevendada kiiresti ägedate rünnakute sümptomeid. Lisaks ei mõjuta toode C1 esteraasi inhibiitori põhifunktsiooni ega inhibeeri kallikreiini aktiivsust. See sihib ja blokeerib ainult allavoolu patoloogilisi radu, häirimata normaalset vere hüübimist, fibrinolüüsi ja põhilist mikrotsirkulatsiooni regulatsiooni organismis. Täpse ja ohutu toimemehhanismiga, mis on suunatud ägedate HAE-rünnakute põhipatoloogilistele seostele, on toode praegu üks peamisi kliinilisi ravimeid ägedate HAE episoodide sümptomaatiliseks raviks.