Opiorphin tablett

Opiorfiin on lineaarne väikese molekuliga peptiid, mis koosneb 5 aminohappest, vahelduvate polaarsete ja hüdrofoobsete jääkidega, mis annab sellele tugeva vees lahustuvuse, suure koe läbilaskvuse ja tugeva ensüümi inhibeerimise spetsiifilisuse. Endogeense aktiivse peptiidina kodeerivad seda peamiselt geenid PROL1 ja hSMR3A/B ning ekspresseeritakse sellistes võtmepiirkondades nagu süljenäärmed (submandibulaarne nääre/süljesüljenäärme, kontsentratsioon 1–5 μM), tserebrospinaalvedelik, veri, veresoonte endoteel, hüpotalamus, kasvaja näärme, hüpofüüsi mikronääre ja ajuripatsi näärmed. See on peamine vahendaja, mis ühendab neuroendokriinse kardiovaskulaarse kasvaja võrku.

NEP inhibeerimine: NEP on tsingiioonidest sõltuv peptidaas rakumembraani pinnal, mis on laialt levinud veresoonte endoteelis, silelihastes ja kasvajarakkudes ning vastutab enkefaliini, substantsi P, vasoaktiivse soolepeptiidi (VIP) ja kaltsitoniini geeniga seotud peptiidi (CGRP) lagunemise eest. Opiorfiin inhibeerib NEP-d IC ₅ ₀ juures 33 μM, blokeerides nende vasoaktiivsete peptiidide lagunemise ja pikendades nende poolväärtusaega (2–5 minutist üle 30 minuti).
APN inhibeerimine: APN on aminopeptidaasi perekonna liige, jaotub veresoonte silelihastes, immuunrakkudes ja kasvajarakkudes. Eelkõige lagundab see enkefaliini, angiotensiin II ja kemokiinide N-terminaalseid aminohappeid. Opiorfiin inhibeerib APN-i IC ₅ ₀ väärtusega 65 μM, stabiliseerides veelgi endogeenseid aktiivseid peptiide ning võimendades veresoonte regulatsiooni ja kasvajavastaseid signaale.

Opiorfiin ei seostu otseselt opioidiretseptoritega, vaid aktiveerib μ/δ/κ - opioidi retseptoreid NEP/APN duaalse inhibeerimise kaudu → endogeense enkefaliini rikastamine → aktiveerimine, reguleerides samal ajal selliseid radu nagu NO, cAMP, MAPK, NF - κ, moodustades retseptorite dubleeriva võrgustiku. sõltuv+sõltumatu", mis hõlmab kolme põhifunktsiooni – vasodilatatsiooni, kasvaja supressiooni ja immuunregulatsiooni.

Opioidiretseptorist sõltuv rada: Enkefaliin aktiveerib pidevalt endoteeli/silelihaste μ/δ - retseptoreid → soodustab NO vabanemist, vähendab rakusisest Ca ² ⁺, aktiveerib KATP kanaleid → vasodilatatsioon; Aktiveerige kasvaja/immuunraku kappa retseptoreid → inhibeerivad VEGF-i, vähendavad proliferatsiooni ja suurendavad immuunsust.
Mitteopioidne rada: inhibeerib otseselt NEP/APN-i → vähendab angiotensiin II tootmist, blokeerib kemokiinide lagunemist, inhibeerib põletikuliste tsütokiinide vabanemist → parandab veresoonte remodelleerumist, pärsib kasvaja metastaase ja leevendab põletikulist mikrokeskkonda.

Vasodilateeriv toimeopiorfiini tabletton koespetsiifiline (eelistatult laienevad perifeersed/vistseraalsed väikesed veresooned, koronaararterid ja kopsuarterid), annusest-sõltuv ja kaua-kestev (2-3 tundi), mille põhimehhanismid hõlmavad nelja dimensiooni: endoteeli-sõltuv vasodilatatsioon ja pärssimine, silelihaste otsene vasodilatatsioon, neuraalne vasodreniini regulatsioon süsteem.

Endoteel-sõltuv lõdvestus (tuum): opiorfiin → NEP/APN inhibeerimine → enkefaliini rikastamine → endoteeli μ/δ - opioidiretseptorite aktiveerimine → eNOS-i aktiveerimine, NO sünteesi ja vabanemise soodustamine → NO difusioon silelihastesse → Ca²‐tsüklaasi → guanüülaadi tsüklaasi aktiveerimine → guanüülaadi suurendamine. väljavool, silelihaste lõdvestumine → vasodilatatsioon; NO pärsib samaaegselt trombotsüütide agregatsiooni, silelihaste proliferatsiooni, endoteeli apoptoosi ja kaitseb veresoonte endoteeli.
Silelihaste otselõõgastus: Opiorpiin pärsib otseselt silelihaste L-tüüpi Ca ² ⁺ kanaleid → vähendab Ca ² ⁺ sissevoolu; KATP kanalite aktiveerimine → K ⁺ väljavool → Rakumembraani hüperpolarisatsioon → Silelihaste kontraktsiooni ja vasodilatatsiooni pärssimine; See toime ei tugine endoteelile ja on endiselt efektiivne endoteeli eemaldamiseks veresoontest.

Neuromodulatsioon ja lõdvestus: NEP pärssimine → CGRP ja VIP akumuleerumine → perivaskulaarsete närvilõpmete aktiveerimine → kaltsitoniini geeniga -seotud peptiidi ja vasoaktiivse soolepeptiidi vabastamine → veresoonte vasodilatatsioon; Samaaegselt sümpaatilise üleaktivatsiooni pärssimine → norepinefriini vabanemise vähendamine → veresoonte toonuse langetamine.
Reniini angiotensiini süsteemi (RAS) pärssimine: APN pärssimine → angiotensiini suurenenud lagunemine ja vähenenud tootmine Ⅱ → AT1 retseptori aktiveerimise blokeerimine → vasokonstriktsiooni pärssimine, aldosterooni sekretsiooni vähendamine, vee ja naatriumi peetuse parandamine → vererõhu alandamine ja veresoonte ümberkujunemine.

Opiorphini veresooni laiendaval toimel on peamised eelised füsioloogilises regulatsioonis, isheemilistes haigustes, hüpertensioonis ja tuumori mikrotsirkulatsioonis koos kolmekordse ägeda vasodilatatsiooni, pikaajalise{0}}veresoonkonna kaitse ja mikrotsirkulatsiooni optimeerimisega.
Perifeersete veresoonte laienemine: parandab jäsemete mikrotsirkulatsiooni, leevendab isheemiamehhanismi: seab esikohale naha, lihaste ja jäsemete väikeste arterite/kapillaaride laienemise → vähendab perifeerset resistentsust, suurendab jäsemete verevoolu ja parandab kudede hapnikuvarustust;

Inhibeerib trombotsüütide agregatsiooni, punaste vereliblede adhesiooni, vähendab vere viskoossust ja takistab mikrotrombide teket. Terapeutiline toime: Roti tagajäseme isheemia mudel, Opiorphin (10 μg/kg, subkutaanne süst, üks kord päevas, 2 nädalat) → tagajäseme verevool suurenes 80%, kapillaaride tihedus suurenes 50% ja isheemilise koe nekroosi määr vähenes 60%; See võib märkimisväärselt parandada diabeedi jäsemeisheemiat, Raynaud tõbe ja oblitereerivat arterioskleroosi.

Koronaar/kopsuarteri laienemine: kaitseb müokardit, parandab kopsuvereringe mehhanismi: laiendab väikseid koronaarsooni → suurendab müokardi verevoolu, parandab müokardi hapnikuvarustust, leevendab müokardi isheemiat; Laiendage kopsuarterit → vähendage kopsuarteri rõhku, leevendage paremat südame koormust ja parandage kopsuvereringet; Inhibeerib müokardirakkude apoptoosi, leevendab müokardi fibroosi → kaitseb müokardi funktsiooni. Terapeutiline toime: roti müokardi isheemia-reperfusioonimudel, Opiorphin (5 μg/kg, intravenoosne süst) → vähendas müokardiinfarkti piirkonda 40%, müokardi ensüüme (CK-MB, LDH) 50% ja arütmia esinemissagedust 70% võrra; Sellel on potentsiaalne terapeutiline väärtus südame isheemiatõve, stenokardia ja pulmonaalse hüpertensiooni korral.

Vistseraalsete veresoonte laienemine: parandab mikrotsirkulatsiooni maksas, neerudes ja sooltes, kaitseb elundite mehhanisme: laiendab väikseid veresooni maksas, neerudes ja sooltes → suurendab elundi verevoolu, parandab ainevahetusjäätmete kliirensit ja kaitseb elundite tööd; Inhibeerida neerufibroosi ja soole limaskesta kahjustusi → leevendada elundite patoloogilisi kahjustusi. Terapeutiline toime: roti neeruisheemia mudel, Opiorphin → neerude verevool suurenes 60%, kreatiniini/uurea lämmastiku sisaldus veres vähenes 40% ja neerutuubulite nekroosi määr vähenes 50%; Sellel on täiendav parandav toime maksa- ja neeruisheemia, tsirroosi ja ärritunud soole sündroomi korral.

Kasvaja mikrotsirkulatsiooni reguleerimine: "normaliseerida" veresooni ja tõhustada keemiaravi perfusioonimehhanismi: Väike annus Opiorphin võib "normaliseerida" ebanormaalseid kasvaja veresooni (vähendada käänulisust, vähendada läbilaskvust, parandada verevoolu) → suurendada keemiaravi ravimite perfusiooni, vähendada ravimite ekstravasatsiooni ja parandada keemiaravi efektiivsust; Suured annused pärsivad kasvaja angiogeneesi, vähendavad verevarustust ja pärsivad kasvaja kasvu. Terapeutiline toime: Lewise kopsuvähi mudel hiirtel, väikeses annuses opiorfiin+tsisplatiin → kasvajaravimi kontsentratsioon tõusis kolm korda, kasvaja maht vähenes 70% (ainult tsisplatiin 40%) ja kopsumetastaaside määr vähenes 60%.