Tesamoreliini tabletidon ravimkoostis, mis sisaldab toimeainet tesamoreliini ja mida kasutatakse peamiselt teatud ainevahetushaiguste raviks. See on kunstlikult sünteesitud kasvuhormooni vabastava hormooni (GHRH) analoog, mis stimuleerib kasvuhormooni (GH) sekretsiooni hüpotalamusest, reguleerides seeläbi füsioloogilisi protsesse nagu rasvade ainevahetus, valgusüntees ja luude kasv. See võib mõjutada otseselt hüpofüüsi eesmise osa GHRH-retseptorit, soodustades endogeense kasvuhormooni vabanemist, selle asemel, et täiendada otseselt eksogeenset kasvuhormooni. Tesamoreliin on ainus FDA poolt heaks kiidetud ravim, mis on ette nähtud HIV-nakkusega isikute kõhuõõnde rasva kogunemise (rasva metabolismi häire) raviks. HIV-patsientidel võib pikaajalise-retroviirusvastase ravi (ART) tõttu tekkida rasvade ümberjaotumine (nt kõhurasva suurenemine ja jäsemete rasvasisalduse vähenemine). See ravim võib märkimisväärselt vähendada nahaaluse rasva kogust kõhus ja parandada keha kuju.
Meie tooted
| Toote nimi | Tesamoreliini pulber | Tesamoreliini tabletid | Tesamoreliini süstimine |
| Toote tüüp | pulber | Tahvelarvuti | vedel |
| Toote puhtus | 99% või suurem | 99% või suurem | 99% või suurem |
| Toote spetsifikatsioonid | 100g/1kg/jne. | 12,5 mg / 20 mg | 2 mg / 2 ml |
| Toote vorm | Orgaaniline süntees | Võtke suu kaudu | Orgaaniline süntees |
Tesamoreliini COA
 |
||
| Analüüsitunnistus | ||
| Liitnimi | Tesamoreliin | |
| Hinne | Farmatseutiline klass | |
| CAS nr. | 218949-48-5 | |
| Kogus | Kaal 337,3 kg | |
| Pakendi standard | 25kg/trumm | |
| Tootja | Shaanxi BLOOM TECH Co., Ltd | |
| Partii nr. | 202501090033 | |
| MFG | 9. jaanuar 2025 | |
| EXP | 8. jaanuar 2028 | |
| Üksus | Ettevõtte standard | Analüüsi tulemus |
| Välimus | Valge või peaaegu valge pulber | Vastas |
| Veesisaldus | Vähem kui 5,0% või sellega võrdne | 0.39% |
| Kaod kuivamisel | Vähem kui 1,0% või sellega võrdne | 0.28% |
| Raskmetallid | Pb Vähem kui 0,5 ppm või sellega võrdne | N.D. |
| Väiksem kui 0,5 ppm või sellega võrdne | N.D. | |
| Hg Vähem kui 0,5 ppm või sellega võrdne | N.D. | |
| Cd Vähem kui 0,5 ppm või sellega võrdne | N.D. | |
| Puhtus (HPLC) | 99,0% või suurem | 99.80% |
| Üksik lisand | <0.8% | 0.44% |
| Mikroobide koguarv | Vähem kui 750 cfu/g või sellega võrdne | 80 |
| E. Coli | Vähem või võrdne 2MPN/g | N.D. |
| Salmonella | N.D. | N.D. |
| Etanool (GC järgi) | Vähem kui 5000 ppm või sellega võrdne | 500 ppm |
| Säilitamine | Hoida suletud, pimedas ja kuivas kohas temperatuuril alla 2-8 kraadi | |
|
|
||
Tesamoreliini tabletidon kunstlikult sünteesitud kasvuhormooni vabastava hormooni (GHRH) analoog, mida kasutatakse peamiselt retroviirusevastasest ravist (ART) põhjustatud kõhu rasvade ainevahetushäirete raviks HIV-nakkusega inimestel.
Tesamoreliini suukaudsete tablettide tehnilised väljakutsed ja lahendused
Maohappe lagunemine: maohape (pH 1,5-3,5) võib hüdrolüüsida peptiidides olevaid amiid- ja estersidemeid, mis viib ravimi inaktiveerimiseni.
Soole ensümaatiline hüdrolüüs: trüpsiin, kümotrüpsiin ja teised ensüümid võivad spetsiifiliselt lõhustada polüpeptiidahelaid, rikkudes ravimi struktuure.
Niiskuse neeldumine: Tesamoreliin on altid keskkonna niiskust imama, mis põhjustab klombumist või lagunemist.
Stabiilsusprobleemid ja kaitsestrateegiad
Enteric coating technology: pH dependent polymers (such as hydroxypropyl methylcellulose phthalate, HPMCP) are used to coat the tablets, making them insoluble in the stomach and releasing the drug after entering the small intestine (pH>5.5).
Ensüümi inhibiitorite koosmanustamine: Sooleensüümide inhibiitorite (nagu Camostat, soja trüpsiini inhibiitorid) või läbitungimist soodustavate ainete (nagu naatriumkolaat, naatriumlauroüülsulfaat) kombineerimine, et vähendada ravimi lagunemist ja soodustada imendumist.
Stabiliseerivad abiained: täiteainete, nagu mannitool ja laktoos, ning liimainete, nagu hüdroksüpropüültselluloos (HPC) lisamine, et parandada tableti kõvadust ja niiskuskindlust.
Liigne molekulmass: Tesamoreliini (5111,6 Da) molekulmass ületab tunduvalt soolerakkude poolt aktiivse transpordi künnise (tavaliselt<500 Da), resulting in extremely low passive diffusion efficiency.
Polaarpinna laeng: laetud peptiidide rühmad (nagu arginiin ja lüsiin) interakteeruvad rakumembraani fosfolipiidide kaksikkihiga, takistades transmembraanset transporti.
Läbitungimistehnoloogia
Nanokandja tehnoloogia: ravimite kapseldamine liposoomidesse, polümeeri nanoosakestesse või tahketesse lipiidide nanoosakestesse (SLN), et soodustada imendumist endotsütoosi või membraanifusioonimehhanismide kaudu. Näiteks polüpiimhappe hüdroksüäädikhappe kopolümeeri (PLGA) kasutamine nanoosakeste valmistamiseks võib oluliselt parandada ravimite peetumisaega soolestikus.
Keemiline modifikatsioon: ravimi lipofiilsuse suurendamine polüetüleenglükooli (PEG) või rasvhapete konjugatsiooni modifikatsiooni kaudu. Näiteks tesamoreliini kovalentne kombineerimine lauriinhappega, et moodustada eelravim ja parandada membraani läbilaskvust.
Ioonvedelike tehnoloogia: ioonsete vedelike (nt 1-butüül-3-metüülimidasooliumheksafluorofosfaadi) kasutamine ravimite lahustamiseks ja madala viskoossusega lahuste moodustamiseks, et suurendada soole limaskesta läbilaskvust.
Esimese läbimise efekt: pärast suukaudse ravimi imendumist läbi soolestiku metaboliseerub osa sellest maksas, mille tulemuseks on süsteemse ekspositsiooni vähenemine.
Individuaalsed erinevused: individuaalsed erinevused on soole pH-s, ensüümi aktiivsuses ja transportervalgu ekspressioonis, mis mõjutavad ravimi imendumise konsistentsi.
Biosaadavuse optimeerimine
Mikronõela plaastri abil manustamine: kombineerituna transdermaalse mikronõela tehnoloogiaga moodustuvad soole limaskesta pinnale mikrokanalid, mis soodustavad ravimi otsest imendumist.
3D-printimise tehnoloogia: kohandatud tahvelarvutite struktuurid (nt mitmekihilised tabletid, toimeainet püsivalt vabastavad{2}südamikud), et saavutada ravimite sihipärane vabanemine soolestiku teatud osades. Näiteks sulatatud sadestamise modelleerimise (FDM) tehnoloogia kasutamine ensüümi inhibiitoreid sisaldavate sisemise kihi tablettide ja ravimeid sisaldavate välimise kihi tablettide printimiseks.
Tehisintellekti (AI) abiga projekteerimine: masinõppemudelite kasutamine ravimite abiainete koostoimete ja protsessiparameetrite ennustamiseks, tablettide koostiste optimeerimine. Näiteks juhusliku metsaalgoritmi kasutamine kattematerjali optimaalse paksuse ja nanoosakeste kandevõime skriinimiseks.
Tesamoreliini suukaudsete tablettide tootmisprotsess
Tooraine valmistamine
Solid phase synthesis: Using Wang resin as a carrier, amino acids are gradually coupled through Fmoc/tBu strategy to synthesize Tesamorelin linear peptide chains. Cut the resin with trifluoroacetic acid (TFA) to obtain crude peptides, and purify them by high performance liquid chromatography (HPLC) (purity>98%).
Külmkuivatamine: külmutage puhastatud peptiidilahus temperatuurini -80 kraadi, vaakumis vaakum, et eemaldada niiskus ja saada valge pulbriline tooraine. Lagunemise vältimiseks hoida temperatuuril -20 kraadi.
valmistamise tehnoloogia
Enterokattega nanoosakestega tabletid
Nanoosakeste valmistamine: Kasutati emulgeerimislahusti aurustamise meetodit: Tesamoreliin (5% w/v) ja PLGA (10% w/v) lahustati diklorometaanis ja segati polüvinüülalkoholi (PVA, 2% w/v) sisaldava veefaasiga. Pärast ultraheli emulgeerimist orgaaniline lahusti aurustati ja nanoosakesed koguti tsentrifuugimisega.
Tableti kokkupressimine: segage nanoosakesed (30% w/w), mikrokristalliline tselluloos (50% w/w) ja magneesiumstearaat (2% w/w), kuivkompress, et saada tableti südamik. Katmine: Kastke tableti südamik HPMCP-d (10% w/v) sisaldavasse etanoolilahusesse ja kuivatage enterokattekihi moodustamiseks.
Ioonilised vedelate pelletite tabletid
Mikrosfääride valmistamine: Ekstrusioonivaltsimise meetod: Lahustage Tesamorelin (5% w/v) 1-butüül-3-metüülimidasooliumheksafluorofosfaadi ioonvedelikus, segage hüdroksüpropüülmetüültselluloosiga (20% w/v), ekstrudeerige ribadeks ja rullige mikrosfäärideks (läbimõõt 1-2 mm).
Tableti kokkupanek: segage mikrosfäärid (40% w/w), laktoos (40% w/w) ja ristseotud karboksümetüültselluloosnaatrium (10% w/w), märggranuleerimine, tableti pressimine ja katmine.
Protsessi valideerimine ja optimeerimine
Lahustumiskatse
USP II tüüpi laba meetodit kasutati ravimi vabanemise kõvera määramiseks pH 1,2 (maovedeliku simulatsioon) ja pH 6,8 (soolevedeliku simulatsioon) tingimustes, et tagada enterokatte terviklikkus.
Stabiilsusuuring
Kiirendatud testimise (40 kraadi / 75% suhtelise niiskuse) ja pikaajalise (25 kraadi / 60% suhtelise niiskuse){2}}katse korral kontrollige aegumiskuupäeva (tavaliselt 24 kuud või rohkem) kinnitamiseks regulaarselt tablettide välimust, sisu ja nendega seotud aineid.
Bioekvivalentsuse (BE) test
Tervete vabatahtlike ristuuringus võrreldakse suukaudsete tablettide ja süstide verekontsentratsiooni aja kõveraid, et kontrollida, kas biosaadavus vastab standardile (tavaliselt nõuab suhtelist biosaadavust 80% või suurem).
Tesamoreliini ainulaadne positsioneerimine: erineb tavaliste kasvuhormooni vabastavate peptiidide (GHRH) suunavast toimest
Kasvuhormooni vabastav peptiid (GHRH) on hüpotalamuse poolt eritatav neuropeptiid, mis reguleerib ainevahetust, kasvu ja immuunfunktsiooni, aktiveerides kasvuhormooni (GH) sekretsiooni hüpofüüsi eesmises osas. Traditsioonilistel GHRH analoogidel, nagu Sermorelin, on nende lühikese poolväärtusaja ja madala biosaadavuse tõttu piiratud kliinilised rakendused.Tesamoreliini tabletid, kui kunstlikult sünteesitud GHRH analoog, on näidanud olulisi erinevusi nende toimemehhanismis, farmakokineetikas ja kliinilistes näidustustes struktuurse optimeerimise ja sihipärase disaini kaudu, eriti HIV-ga seotud lipiidide metabolismi häirete ravis.
Molekulaarsed struktuurierinevused: looduslikest peptiididest väga selektiivsete analoogideni
Looduslik GHRH koosneb 44 aminohappest (GHRH (1-44)), mille põhiline aktiivne piirkond asub N-terminaalses aminohappes 1-29, millest 1-21 on olulised järjestused ja 22-29 suurendavad retseptoriga seondumise afiinsust. GHRH aktiveerib G-valguga seotud signaaliraja, seondudes hüpofüüsi eesmises osas GHRH retseptori (GHRH-R) rakuvälise domeeniga, soodustades GH sünteesi ja vabanemist. Kuid looduslik GHRH laguneb kergesti dipeptidüülpeptidaas IV (DPP-IV) toimel veres ja sellel on teatav afiinsus GHRH-R suhtes mittehüpofüüsi kudedes, nagu rasv ja lihased, mis põhjustab sihtmärgist kõrvalekaldumist.
Tesamoreliin saavutab sihipärase täiustamise järgmiste struktuurimuudatuste kaudu:
N-otsa atsetüülimise modifikatsioon: atsetüülrühma lisamine histidiini (His) N-otsa, et blokeerida DPP-IV lõhustumiskoht ja pikendada poolväärtusaega 2–3 tunnini (looduslik GHRH võtab aega vaid 5–10 minutit).
D-aminohappe asendamine: asendage L-trüptofaan positsioonis 2 D-trüptofaaniga, et tugevdada stereoselektiivset seondumist GHRH-R-ga ja vähendada teiste G-valguga seotud retseptorite (nt VIP-retseptorite) ristaktivatsiooni.
C-terminali kärpimine ja funktsionaliseerimine: loodusliku GHRH 1-29 tuuma järjestuse säilitamine, kuid mittelooduslike aminohapete (nt metüüllüsiini) sisseviimine keemilise sünteesi kaudu, et optimeerida interaktsiooni retseptori transmembraanse domeeniga ja parandada signaaliülekande efektiivsust.
| Iseloomulik | Looduslik GHRH (1–44) | Tesamoreliin |
| Aminohapete koostis | 44 L-aminohapet | 29 aminohapet (sh D-trüptofaan) |
| Poolväärtusaeg- | 5-10 minutit | 2-3 tundi |
| Retseptori selektiivsus | Madal (kergesti aktiveeritavad VIP-retseptorid) | Kõrge (ainult GHRH-R aktiveerimine) |
| Ensüümi stabiilsus | DPP{0}}IV poolt kergesti lagunev | Vastupidav ensümaatilisele hüdrolüüsile |
Sihitud erinevused retseptori sidumises ja signaaliülekandes
GHRH retseptorite jaotus ja talitlus
GHRH-R kuulub G-valguga seotud retseptorite (GPCR) perekonda ja seda ekspresseeritakse peamiselt hüpofüüsi eesmise kasvuhormooni rakkudes, kuid vähesel määral ka rasvkoes, skeletilihastes, kõhunäärmes ja immuunrakkudes. Traditsioonilised GHRH analoogid, nagu sermoreliin, võivad oma madala afiinsuse tõttu aktiveerida samaaegselt mitte-hüpofüüsi koe retseptoreid, mis toob kaasa kõrvalmõjud, nagu insuliiniresistentsus või lipolüüs.
Tesamoreliini sihipärane sidumismehhanism
Kõrge afiinsusega sidumine
Tesamoreliini seondumisafiinsus GHRH-R-ga (Kd ≈ 0,2 nM) on oluliselt kõrgem kui looduslikul GHRH-l (Kd ≈ 1,5 nM) tänu selle D-trüptofaani ja retseptori rakuvälise ahela vahelisele tugevdatud hüdrofoobsele interaktsioonile.
Molekulaarse dokkimise simulatsioonid näitasid, et Tesamoreliini C-terminaalset - metüüllüsiini saab sisestada retseptori transmembraanse domeeni hüdrofoobsesse taskusse, stabiliseerides retseptori konformatsiooni ja soodustades G-valgu aktivatsiooni.
Organisatsioonispetsiifiline aktiveerimine
Hüpofüüsi prioriteetne sihtimine: Tesamoreliini kontsentratsioon hüpofüüsis on 10-20 korda kõrgem kui plasmas, kuna hüpofüüsi kapillaarikiht on suurte molekulaarsete peptiidide suhtes kõrge läbilaskvus ja oluliselt suurem lokaalne GHRH-R ekspressioonitihedus võrreldes perifeersete kudedega.
Perifeersete kudede desensibiliseerimine: Tesamoreliini pikaajaline kasutamine ei reguleeri GHRH-R ekspressiooni rasvas ega lihastes, samas kui loomulik GHRH võib pideva stimulatsiooni tõttu põhjustada retseptorite allareguleerimist, mis põhjustab ravimiresistentsuse.
Signaalitee selektiivsus
Tesamoreliini tabletidaktiveerib peamiselt G s-cAMP PKA rada, soodustab GH geeni transkriptsiooni ja omab nõrgemat aktiveerivat toimet G i või G q radadele (mis võib vahendada rasvade lagunemist või põletikulisi reaktsioone).
Loomkatsed on näidanud, et ravi Tesamoreliiniga ei suurenda vabade rasvhapete vabanemist roti rasvkoest, samas kui loodusliku GHRH võrdsed annused võivad oluliselt tõsta vabade rasvhapete taset plasmas.
Kuum tags: tesamoreliini tabletid, tarnijad, tootjad, tehas, hulgimüük, ost, hind, hulgi, müük