ACTH(1-39) peptiid

Põhifunktsionaalne domeen: N-terminaalne 1-24 aminohapet on retseptoriga seondumise ja aktiveerimise tuumapiirkond, mis võib sõltumatult seostuda melanokortiin 2 retseptoriga (MC2R) ja aktiveerida allavoolu signaale, millel on täielik bioloogiline aktiivsus; C-ots 25-39 on reguleeriv piirkond, mis vastutab molekulaarse stabiilsuse säilitamise, ainevahetuse kiiruse reguleerimise eest in vivo ja retseptoriga seondumise afiinsuse suurendamise eest.
Füüsikalised ja keemilised omadused: lahustub vees, lahjendatud vesinikkloriidhappes ja fosfaatpuhverlahuses, parima stabiilsusega keskkonnas pH 4,0–6,0, peptiidsideme kergesti hüdrolüüsitav leeliselistes tingimustes ja kiirenenud lagunemine kõrgel temperatuuril; Molekul sisaldab trüptofaani ja türosiini, millel on iseloomulik UV-neeldumispiik 280 nm juures, mida saab kasutada kvantitatiivseks tuvastamiseks.

ACTH-d (1-39) sünteesivad ja sekreteerivad peamiselt adrenokortikotroopsed hormoonrakud hüpofüüsi eesmises osas, vähesel määral sünteesivad paikselt sellised kuded nagu hüpotalamus, platsenta ja immuunrakud ning osaleb parakriinse regulatsioonis.
Prekursorite süntees: POMC genereeritakse proteaasi lõhustamise teel ja POMC saab lõhustada aktiivseteks peptiidideks, nagu alfa-melanotsüüte stimuleeriv hormoon (- MSH), beetalipofiliin (- LPH) ja beeta-endorfiinid, moodustades "POMC-st tuletatud peptiidide perekonna", millel on omavahel seotud funktsioonid.

Vabastusrežiim: pulsilaadne vabastamine, pulss iga 1-2 tunni järel, tsirkadiaanrütmiga - sekretsioon väheneb järk-järgult pärast uinumist, saavutades madalaima punkti kella 0:00-st kuni 2:00-ni südaööl, tõustes kiiresti haripunkti kella 4:00-st kuni 8:00-ni ja alandades seejärel hommikul madalat taset. pärast uinumist täielikult sünkroniseeritud glükokortikoidi rütmiga.
Poolväärtusaeg ja ainevahetus: poolväärtusaeg ringluses on vaid 7-12 minutit, samas kui kunstlikult sünteesitud ACTH (1–39) intravenoosse süstimise poolväärtusaeg on 10–25 minutit. See oksüdeeritakse ja ensümaatiliselt inaktiveeritakse peamiselt maksas, vähesel määral eritub see neerude kaudu. See võib seonduda erinevate vere valkudega, et aeglustada ainevahetust.

ACTH (1-39) sekretsiooni reguleerib täpselt hüpotalamuse hüpofüüsi neerupealiste telg (HPA telg), mis moodustab "aktiveerimise tagasiside" ahela, et säilitada tasakaal basaalsekretsiooni ja stressireaktsiooni vahel.
Ülesvoolu aktiveerimistegur:
Kortikotropiini vabastav hormoon (CRH): sekreteerib hüpotalamuse paraventrikulaarne tuum, põhiline aktiveeriv tegur, mis seondub hüpofüüsi adrenokortikotroopsete hormoonrakkude CRH retseptoriga, et soodustada ACTH sünteesi ja vabanemist.

ACTH (1–39) füsioloogiline põhifunktsioon on spetsiifiliselt seonduda MC2R-ga (G-valguga seotud retseptor) neerupealise koore zona fasciculata ja zona reticulata rakumembraanil, käivitada allavoolu signaaliradu ja juhtida steroidhormooni sünteesi.
Retseptori aktiveerimine: ACTH (1-39) N-terminaalne 1-24 seondub MC2R ekstratsellulaarse domeeniga, kutsudes esile konformatsioonilisi muutusi retseptoris ja aktiveerides rakusisese Gs valgu.

cAMP PKA raja aktiveerimine: Gs valk aktiveerib adenülaattsüklaasi (AC), katalüüsides ATP-d cAMP genereerimiseks, suurendades rakusisest cAMP kontsentratsiooni ja aktiveerides proteiinkinaasi A (PKA).
Allavoolu efekti aktiveerimine: PKA fosforüülimine aktiveerib kolm peamist sihtmärki:
Steroidsünteesi akuutne reguleeriv valk (StAR): soodustab kolesterooli transportimist välismembraanilt mitokondrite sisemembraanile kiirust piirava sammuga;

Steroidsüntaasid (CYP11A1, CYP17A1, CYP21A2) katalüüsivad kolesterooli muundumist pregnenolooniks, mis omakorda toodab glükokortikoide ja androgeene;
Fosforülaas: soodustab glükogeeni lagunemist, genereerib ATP-d ja NADPH-d ning annab energiat ja vähendavat jõudu hormoonide sünteesiks.

ACTH (1–39) on glükokortikoidide sünteesi ja sekretsiooni peamine reguleeriv tegur, mis säilitab basaalkortisooli sekretsiooni põhitingimustes ja juhib kortisooli massilist vabanemist stressi ajal, säilitades metaboolse homöostaasi ja stressiga kohanemise.
Põhiline sekretsiooni säilitamine: ACTH füsioloogiline kontsentratsioon stimuleerib pidevalt neerupealiste koort, säilitades kortisooli baastaseme (8: 138-690 nmol/L), tagades normaalse suhkru-, rasva- ja valkude metabolismi.

Stressist põhjustatud hüppeline tõus: ACTH sekretsioon võib stressi ajal suureneda 10–20 korda, ajendades kortisooli sekretsiooni suurenema 5–10 korda, tipptasemega üle 1700 nmol/L, rahuldades stressi ajal energiavarustuse ja põletiku pärssimise vajaduse.
Neerupealise koore toitumisfunktsioon: ACTH pikaajaline stimuleerimine soodustab neerupealise koore sidekuuli ja retikulaarse tsooni proliferatsiooni ja hüpertroofiat, säilitades neerupealiste koore struktuurse terviklikkuse ja funktsionaalse aktiivsuse; ACTH defitsiidi korral väheneb neerupealiste koore atroofia ja hormoonide sünteesi võime.

ACTH (1-39) on organismi stressireaktsiooni peamine initsiatiiv. Signaalid füüsilisest stressist (trauma, infektsioonid, valud), psühholoogilisest stressist (ärevus, hirm, stress), metaboolsest stressist (hüpoglükeemia, nälg) jne edastatakse kesknärvisüsteemi kaudu hüpotalamusele, aktiveerides CRH-ACTH kortisooli telje, käivitades süsteemse stressivastase reaktsiooni ning suurendades keha kohanemis- ja ellujäämisvõimet.

Kiire reaktsioon (mitu minutit): stressisignaalid vallandavad hüpotalamuse CRH vabanemise, stimuleerides kiiresti hüpofüüsi ACTH sekretsiooni. ACTH jõuab neerupealisteni vereringe kaudu, juhtides kortisooli kiiret vabanemist, saavutades haripunkti 15–30 minutiga, käivitades mitme süsteemi stressiga kohanemise, nagu ainevahetus, põletik ja immuunsus.

Pidev reaktsioon (mitu tundi kuni mitu päeva): kroonilise stressi ajal vabaneb ACTH pidevalt pulseeritult, säilitades kortisooli kõrge sekretsiooni seisundi, pikendades stressiga kohanemise aega ja vältides stressikahjustusi; Samaaegselt neerupealiste koore hüperplaasia edendamine ja pikaajalise stressitaluvuse suurendamine-.
Stressi lõpetamine ja taastumine: pärast stressi kõrvaldamist pärsib kortisool negatiivse tagasiside kaudu CRH ja ACTH sekretsiooni, põhjustades ACTH taseme kiiret langust. Kortisool taastub algtasemele, lõpetades stressireaktsiooni ja vältides metaboolseid häireid, immuunsupressiooni ja muid pikaajalisest kõrgest kortisoolisisaldusest põhjustatud kõrvalmõjusid.

ACTH (1-39) soodustab energia mobiliseerimist ja varustamist läbi kortisooli vahendatud metaboolse ümberprogrammeerimise, tagades stressi ajal oluliste organite, nagu aju ja südame, energiavajaduse.
Kohanemine glükoosi metabolismi stressiga: kortisool soodustab maksa glükoneogeneesi (aminohapete, laktaadi ja glütserooli muundumine glükoosiks), pärsib perifeerse koe (lihas, rasv) glükoosi omastamist, suurendab veresuhkru taset ning seab esikohale aju ja punaste vereliblede varustamist; Samaaegselt soodustades glükogeeni lagunemist, vabastades kiiresti glükoosi ja reageerides ägedale hüpoglükeemilisele stressile.

Rasvade ainevahetusega kohanemine stressiga: kortisool aktiveerib lipaasi, soodustab rasvade lagunemist, vabastab glütserooli ja vabu rasvhappeid, glütserooli kasutatakse glükoneogeneesiks ning rasvhapped toimivad energiaallikana organitele nagu lihased ja süda; Samaaegselt rasvade sünteesi pärssimine, rasvade kogunemise vähendamine ja keha energiavarude mobiliseerimine.
Valguainevahetuse stressiga kohanemine: kortisool soodustab lihasvalkude lagunemist, vabastades aminohappeid maksa glükoneogeneesiks ja akuutses faasis valkude sünteesiks; Inhibeerivad lihaste valkude sünteesi, vähendavad kudede ebaolulist energiatarbimist ja tagavad tõhusa energiakasutuse stressi ajal.

ACTH(1-39) peptiidpärsib liigset põletikulist reaktsiooni ja immuunsüsteemi aktivatsiooni stressi ajal kortisooli vahendatud ja otsese toime kahe raja kaudu, vältides põletikulisi kahjustusi ja autoimmuunrünnakuid ning säilitades immuunsüsteemi homöostaasi.
Kaudne -põletikuvastane (kortisooli vahendatud): kortisool inhibeerib põletikulisi signaaliülekandeteid, nagu NF - κ B ja MAPK, vähendades põletikueelsete tegurite, nagu TNF -, IL-6 ja IL-1, vabanemist; Inhibeerida põletikuliste rakkude (neutrofiilid, makrofaagid) infiltratsiooni ja aktivatsiooni;

Vähendavad põletikuliste vahendajate, nagu prostaglandiinid ja leukotrieenid, sünteesi ning leevendavad põletikulisi kahjustusi.
Otsene immuunsupressioon (sõltumatu kortisoolist): ACTH (1-39) seondub otseselt immuunrakkude (makrofaagid, T-rakud, B-rakud) pinna MC2R/MC4R-ga, inhibeerib NF - κ B rada ja vähendab põletikueelsete tsütokiinide sekretsiooni; Edendada immuunrakkude apoptoosi ja vähendada põletikuliste rakkude infiltratsiooni; Inhibeerida T-rakkude proliferatsiooni ja diferentseerumist, vähendada autoantikehade tootmist ja vältida autoimmuunkahjustusi.