Ikatibant-atsetaat

Angiotensiini{0}}konverteeriva ensüümi inhibiitorid (AKE-d) on esmavaliku antihüpertensiivsed ravimid, mida kasutatakse laialdaselt kliinilises praktikas ning need on näidustatud ka müokardiinfarkti, südamepuudulikkuse, suhkurtõve, kroonilise neeruhaiguse ja muude häirete raviks. Umbes 35–40 miljonit patsienti maailmas saavad praegu AKE-ravi. Siiski esineb nende kliinilises kasutuses potentsiaalselt tõsine kõrvaltoime-angioödeem. Kuigi selle esinemissagedus on väike (umbes 0,1–0,5%), algab see ägedalt ja see võib hõlmata nägu, huuli, kõri ja muid osi. Eriti kõriturse võib kiiresti ummistada hingamisteed, põhjustada lämbumist ja ohustada patsientide elu.

ACEI{0}}indutseeritud angioödeemi põhipatogenees on tihedalt seotud bradükiniini ebanormaalse metabolismiga: ACEI-d inhibeerivad angiotensiini-konverteeriva ensüümi aktiivsust, mis samuti toimib bradükiniini lagundamiseks. See pärssimine põhjustab bradükiniini taseme ebanormaalset tõusu kehas. Liigne bradükiniin seondub vaskulaarsete endoteelirakkude pinnal olevate B2 retseptoritega, põhjustades suurenenud veresoonte läbilaskvust ja plasma ekstravasatsiooni ning lõpptulemusena lokaalset turset. Kuna seda tüüpi tursed on bradükiniini-vahendatud, on tavapärastel antihistamiinikumidel ja glükokortikoididel halb terapeutiline toime ning on tungiv kliiniline vajadus sihtotstarbeliste terapeutiliste ravimite järele.

Väga selektiivse bradükiniini B2 retseptori antagonistina,Ikatibant-atsetaatvõib täpselt blokeerida bradükiniini seondumise B2 retseptoritega ja pärssida patogeense algpõhjuse põhjustatud turse tekkimist ja arengut, ilma et see sõltuks ACEI metaboolsest kliirensist. Seetõttu on sellel selged terapeutilised eelised ja sellest loodetakse saada esmavaliku terapeutiline aine ACEI-indutseeritud angioödeemi korral, mis sobib eriti hästi kiireks sekkumiseks hädaolukorras, täites lünga selle kõrvaltoime sihipärases ravis. Lisaks võimaldab selle mugav nahaalune süstimisviis kiiret toime algust, suurendades veelgi selle rakenduspotentsiaali erakorralises ravis.

Astma on levinud krooniline hingamisteede põletikuline haigus, millel on keeruline patogenees ja mis on seotud mitmete teguritega, nagu hingamisteede hüperreaktiivsus, põletikuliste vahendajate vabanemine ja immuunpuudulikkus. Viimaste aastate uuringutes on leitud, et bradükiniinil kui olulisel põletikumediaatoril on astma patogeneesis võtmeroll: bradükiniini tase astmahaigete bronhoalveolaarses loputusvedelikus on oluliselt kõrgem ning selle kontsentratsioon on positiivses korrelatsioonis hingamisteede põletiku raskusastmega.

Bradükiniin seondub B₂ retseptoritega hingamisteede silelihasrakkude, näärmerakkude ja põletikuliste rakkude pinnal, käivitades hingamisteede silelihaste kontraktsiooni, suurenenud lima sekretsiooni ja põletikuliste rakkude infiltratsiooni, mis omakorda põhjustab hingamisteede ahenemist, vilistavat hingamist, köha ja muid astma sümptomeid. Samal ajal võib see suurendada hingamisteede hüperreaktiivsust ja süvendada haiguse kordumist.

Ülaltoodud mehhanismi alusel võib toode blokeerida bradükiniini{0}}vahendatud hingamisteede põletikulist reaktsiooni ja hingamisteede ülitundlikkust bradükiniini B₂ retseptori spetsiifilise antagonismi kaudu ning sellest loodetakse saada uudne adjuvantravim astma ravis. In vitro katsed ja loomuuringud on esialgu kinnitanud selle efektiivsust: sigade intravenoosne süstimine katseklaasile.Ikatibant-atsetaatannusest -sõltuvalt inhibeeris bradükiniini-indutseeritud bronhokonstriktsioon, vähenes kopsuresistentsus ja paranes kopsude vastavus.

Ⅱ faasi mitmekeskuselises topeltpimedas platseebo-kontrollitud kliinilises uuringus uuriti täiendavalt inhaleeritava ravimi efektiivsust mõõduka kuni raske kroonilise astmaga patsientidel. Uuringus osales 300 astmaatilist patsienti vanuses 18–65 aastat, kes jagati juhuslikult kolme rühma ja said 900 ug, 3000 ug inhaleerituna või platseebot kolm korda päevas 4 nädala jooksul. Tulemused näitasid, et tooterühmade kopsufunktsiooni näitajad (nt sunnitud väljahingamise maht 1 sekundis [FEV1], väljahingamise tippvool [PEF]) paranesid annusest{14}}sõltuvalt.

3000 ug rühmas suurenesid kopsufunktsiooni näitajad pärast 4-nädalast ravi oluliselt ligikaudu 10% võrreldes platseeborühmaga (P<0.001). This improvement began to appear 1~2 weeks after the start of treatment, persisted until the end of treatment, and gradually declined after drug withdrawal, suggesting a definite anti-inflammatory effect of the drug.

Kuigi uuringus ei leitud olulisi eeliseid astmakontrollitesti (ACT) skoori leevendamisel ega päästeravimite kasutamise vähendamisel, on kopsufunktsiooni paranemine selle astma ravis rakendamiseks olulise aluse. Praegu on astma kliinilised uuringud veel käimas, keskendudes selle terapeutilise väärtuse uurimisele refraktaarse astma ja raske astma ravis, aga ka tavapäraste astmaravimite kombineeritud toimega.

Maksatsirroos on lõppstaadiumis maksahaigus, mis areneb erinevatest kroonilistest maksahaigustest koos maksafibroosi ja maksasagara struktuuri hävimisega. Sageli kaasneb sellega rida tüsistusi, nagu portaalhüpertensioon, tagatisvereringe avanemine ja maksapuudulikkus, mis mõjutavad tõsiselt patsientide elukvaliteeti ja elulemust.

Viimaste aastate uuringutes on leitud, et maksatsirroosi ja selle tüsistuste tekkes ja arengus on oluline roll vasoaktiivsete ainete, nagu bradükiniini, ebanormaalsel metabolismil: maksatsirroosiga patsientidel väheneb bradükiniini lagunemisvõime maksakoekahjustuse tõttu. Samal ajal põhjustab portaalhüpertensioon soolestiku ummistust ja soolebarjääri funktsiooni halvenemist ning endotokseemia aktiveerib kallikreiini{1}}kiniinisüsteemi, mille tulemuseks on bradükiniini vabanemise tohutu suurenemine.

Liigne bradükiniin süvendab portaalhüpertensiooni veelgi, põhjustades splanchnilist vasodilatatsiooni ja suurenenud verevoolu, mis suurendab selliste komplikatsioonide riski nagu astsiit ja söögitoru veenilaiendite rebend. Samal ajal kiirendab bradükiniini{1}}vahendatud põletikuline reaktsioon maksafibroosi protsessi ja süvendab maksafunktsiooni kahjustusi. Lisaks võib bradükiniin olla seotud ka maksatsirroosiga patsientide neerufunktsiooni kahjustusega, mis põhjustab raskeid tüsistusi, nagu hepatorenaalne sündroom.

Antagoniseerides spetsiifiliselt bradükiniini B₂ retseptorit, suudab see tõhusalt reguleerida bradükiniini taset organismis ja blokeerida selle vahendatud patoloogilisi reaktsioone, avaldades seeläbi positiivset mõju maksatsirroosiga patsientide seisundile. Praegu keskenduvad asjakohased uuringud peamiselt loomkatsetele ja esialgsele kliinilisele uurimistööle: maksatsirroosi loommudelites vähendas ravim oluliselt portaalrõhku, vähendas splanchnilist verevoolu, vähendas astsiidi teket ning samaaegselt pärssis maksa põletikulist reaktsiooni ja fibrogeneesi, parandades maksa- ja neerufunktsioone.

Esialgsed kliinilised vaatlused näitasid, et astsiidiga komplitseeritud maksatsirroosiga patsientidel kiirendas tooteravi oluliselt astsiidi eraldumist, vähendas astsiidi mahtu ja ilmseid kõrvaltoimeid ei täheldatud.
Tulevikus loodetakse uuringute süvenedes saada sellest adjuvantraviaineks maksatsirroosi tüsistuste (nt astsiit, portaalhüpertensioon) korral, pakkudes uusi ideid ja meetodeid maksatsirroosi raviks, eriti patsientidele, kelle ravivastus tavapärasele ravile on nõrk. Samal ajal võib selle inhibeeriv toime maksafibroosile olla ka uus terapeutiline sihtmärk maksatsirroosi progresseerumise edasilükkamiseks.