Ll 37 Süstimine

LL-37 aminohappejärjestus on:
LLGDFRFRKSKEKIGKEFKRIVQRIKDFRLRNLVPRTES
Selle molekulmass on 4,5 kDa, isoelektriline punkt 9,62 ja sellel on füsioloogilise pH juures positiivne laeng. LL-37 sekundaarstruktuur kujutab endast amfifiilset alfaheeliksi, mille N--otsas on hüdrofoobne piirkond ja C-otsas hüdrofiilne piirkond. See struktuur võimaldab sellel samaaegselt seonduda bakterirakumembraanide hüdrofoobse lipiidikihi ja hüdrofiilse fosfolipiidi peaga, moodustades transmembraanseid poore või rikkudes membraani terviklikkust, mis viib raku sisu lekkimiseni ja surmani. Lisaks võib LL-37 pärssida ka bakterite kasvu, pärssides bakterite nukleiinhapete ja valkude sünteesi, häirides rakuseina sünteesi ja muid mehhanisme.

ll 37 Süstimineomab pärssivat või bakteritsiidset toimet grampositiivsetele bakteritele (nagu Staphylococcus aureus ja Streptococcus), gramnegatiivsetele bakteritele (nagu Escherichia coli ja Pseudomonas aeruginosa), seentele (nagu Candida albicans) ja viirustele (nagu HIV ja gripiviirus). Selle antibakteriaalne mehhanism hõlmab LL-37 seondumist bakteriaalsete membraanide anioonsete komponentidega (nagu lipopolüsahhariidid, LPS) positiivsete laengute kaudu, moodustades lipiidide kaksikkihti sisestatud alfa-spiraalse struktuuri, mis viib membraani lagunemiseni või transmembraansete pooride moodustumiseni (vaibamudel või ümmarguste pooride mehhanism). LL-37 võib pärssida bakteriaalsete biokilede esialgset kinnitumist ja küpsemisprotsessi, suurendades antibiootikumide läbilaskvust biokiles olevate bakterite suhtes.

LL-37 pole mitte ainult antibakteriaalne molekul, vaid ka oluline immuunsüsteemi reguleeriv tegur. Selle funktsioonid hõlmavad G-valguga seotud signaalide aktiveerimist, seondudes formüülpeptiidi retseptoriga nagu 1 (FPRL1), indutseerides neutrofiilide, monotsüütide ja T-rakkude migratsiooni nakkuskohta. Lisaks võib LL-37 soodustada kemokiinide nagu IL-8 ja MCP-1 sekretsiooni, moodustades positiivse tagasiside võimendamise immuunvastuse. Ägeda infektsiooni faasis aktiveerib LL-37 TLR7/8/9 signaaliülekande plasmarakkudes nagu dendriitrakud (pDC-d), juhtides IFN sekretsiooni ja Th17 diferentseerumist, tugevdades antibakteriaalset immuunsust;

LL-37 mängib tuumori tekkes ja arengus kahekordset rolli ning selle toime sõltub kasvaja tüübist ja mikrokeskkonnast: munasarjavähi, kopsuvähi ja rinnavähi korral suurendab LL-37 kasvajarakkude invasiooni ja soodustab epiteeli mesenhümaalset transformatsiooni (EMT), aktiveerides EGFR/ErbB-MAPK/ErbB2 rada; Samal ajal võib LL-37 värvata mesenhümaalseid tüvirakke (MSC), et eritada selliseid tegureid nagu VEGF ja IL-6, moodustades angiogeense ja immunosupressiivse mikrokeskkonna, mis kiirendab kasvaja progresseerumist. Melanoomi korral inhibeerib LL-37 kasvaja kasvu, suurendades antigeeni esitlust ja T-rakkude infiltratsiooni;

Naha ja pehmete kudede infektsioon: LL-37 antibakteriaalne ja haavu parandav toime teeb sellest kandidaatravimi põletushaavainfektsiooni ja diabeetilise jalahaavandi raviks. Kliinilises uuringus lühendas LL-37 paikne ravimvorm märkimisväärselt haava paranemisaega ja vähendas antibiootikumide kasutamist.
Hingamisteede infektsioon: LL-37 inhaleeritavat preparaati võib kasutada Pseudomonas aeruginosa kroonilise infektsiooni raviks tsüstilise fibroosiga patsientidel. LL-37 võib parandada infektsiooni kliirensit, katkestades biokile ja suurendades antibiootikumide läbilaskvust.

Psoriaas: LL-37 ekspresseerub tugevalt psoriaatilistes kahjustustes ja aktiveerib TLR9, moodustades komplekse oma DNA-ga, ajendades pDC-sid sekreteerima IFN-i ja Th17 diferentseerumist. II faasi uuringutes on näidatud, et LL-37-le suunatud antikehad, nagu neutraliseeriv antikeha IMS-1, vähendavad PASI skoori (keskmiselt 40%).
Atoopiline dermatiit (AD): AD-ga lastel on vähenenud TLR2 ja LL-37 ekspressioon, mis põhjustab naha barjäärifunktsiooni halvenemist ja suurenenud nakkusohtu. D-vitamiin võib soodustada LL-37 ekspressiooni TLR2 raja kaudu ja tulevikus võidakse LL-37-ga seotud ravimeid kavandada AD-vitamiini D-ravi abistamiseks.
Põletikuline soolehaigus (IBD): väikeses annuses LL-37 pärsib TLR9-ERK raja kaudu soole limaskesta põletikku, samas kui kõrge kontsentratsioon võib soodustada fibroosi. Kohalikke toimeainet prolongeeritult vabastavaid preparaate (nagu käärsoole suunatud nanoosakesed) hinnatakse nende tõhususe ja ohutuse osas.

Südame isheemiatõbi: lööklaine ravi (SWT) võib vabastada LL-37 mehaanilise rõhu kaudu, aktiveerida TLR3, et kutsuda esile veresoonte regenereerimine ja isheemiline müokardi regeneratsioon ning pärssida müokardi armide moodustumist. See avastus on avanud uue valdkonna antimikroobsete peptiidide kasutamiseks.
Alzheimeri tõbi (AD): LL-37 on kloriidkanali valgu 1 (CLIC1) endogeenne agonist, mis võib aktiveerida CLIC1 kanaleid, kutsuda esile neurotoksilisi toimeid gliiarakkudele ja indutseerida hiirtel AD-ga sarnaseid patoloogilisi fenotüüpe. Sekkumine CLIC1-LL-37 interaktsiooni võib saada AD-ravi uueks sihtmärgiks.