Liksisenatiidi peptiid

Selle molekulaarstruktuuri on peenelt modifitseeritud, et siduda ja aktiveerida GLP-1-retseptorit (klassikaline B-klassi G-valguga seotud retseptor) rakumembraanil, millel on kõrge spetsiifilisus ja afiinsus, GPCR). Kui see seostub retseptori ekstratsellulaarse domeeniga, põhjustab see põhjaliku muutuse retseptori konformatsioonis, aktiveerides sellega seotud ergastava Gs valgu. Seejärel aktiveerib Gs valk rakumembraanil adenülaattsüklaasi (AC), katalüüsides ATP muundumist teiseks sõnumitoojaks, mille tulemuseks on intratsellulaarse tsüklilise adenosiinmonofosfaadi (cAMP) taseme järsk ja annusest sõltuv tõus.

CAMP massiline akumuleerumine on kogu signaaliülekande keskus, mis seejärel aktiveerib paralleelselt kaks äärmiselt kriitilist allavoolu rada: proteiinkinaasi A (PKA) rada ja vahetusvalgu 2 (Epac2) signaalirada, mida aktiveerib otseselt cAMP. Nende kahe raja sünergistlik toime mitte ainult ei reguleeri kiiresti erinevate ioonkanalite aktiivsust vesiikulite vabanemise soodustamiseks, vaid soodustab ka iletiini geenide ekspressiooni transkriptsiooni tasemel ning osaleb pankrease saarekeste rakkude proliferatsioonis ja apoptootilises kaitses.

Pankrease saarekeste rakkudes käivitab kõrgenenud cAMP indutseerimine liraglutiidiga rea ​​keerulisi biokeemilisi kaskaadreaktsioone. Esiteks soodustab see kaltsiumiioonide (Ca2+) vabanemist rakusisese kaltsiumi akumulatsioonikogumitest, näiteks endoplasmaatilisest retikulumist, sulgedes samal ajal PKA fosforüülimise kaudu rakumembraanil olevad ATP-tundlikud kaaliumikanalid (K-ATP), mis viib rakumembraani depolarisatsioonini. See potentsiaalne muutus soodustab veelgi pingest sõltuvate kaltsiumikanalite (VDCC) ulatuslikku avanemist rakumembraanil, mis viib rakuvälise Ca kiirele sissevoolule2+.

Kohaliku Ca2+kontsentratsiooni tõus vallandas lõpuks iletiini sisaldavate mikromullide migratsiooni rakumembraanile ja fusiooni väljavoolu (eksotsütoosi), mis taastas tõhusalt varajase (esimese faasi) iletiini sekretsiooni, mis oli II tüüpi diabeetikutel üldiselt kahjustatud.

Peamine punkt on see, et Lysimabi sekretsiooni soodustav protsess on rangelt reguleeritud "glükoosist sõltuva" mehhanismiga.

See tähendab, et ainult siis, kui glükoosi kontsentratsioon veres on ebanormaalselt tõusnud (näiteks pärast süsivesikute tarbimist), saab võimendatud cAMP signaali tõeliselt muuta iletiini sekretsiooni liikumapanevaks jõuks, kui rakud toodavad glükoosi metabolismi tõttu piisavalt ATP-d. Vastupidi, kui patsiendil on tühi kõht või normaalne või madal veresuhkru tase, on see biokeemiline rada loomulikult "uinunud" ja selle iletiini sekretsiooni soodustav toime nõrgeneb või isegi peatub. See omane intelligentne pidurdusmehhanism vähendab oluliselt surmaga lõppeva hüpoglükeemia riski kliinikupraktikas.

2. tüüpi diabeetikud ei ole mitte ainult iletiini ebapiisava sekretsiooni haigus, vaid ka hüperglükagooni ebanormaalse sekretsiooni haigus. Pankrease saarekeste rakkudes pärsitakse ka glükagooni ebaõiget sekretsiooni rangelt glükoosist sõltuval viisil. Praegu usub akadeemiline ringkond, et see inhibeeriv toime hõlmab nii ravimite otsest toimet GLP-1 retseptoritele rakupinnal kui ka lokaalset parakriini inhibeerimist, stimuleerides külgnevaid rakke iletiini ja somatostatiini sekreteerima.

Liksisenatiidi peptiidsoodustab füsioloogilistes tingimustes tugevalt glükogeeni lagunemist ja glükoneogeneesi maksas. Tõhusalt pärssides söögijärgse glükagooni tõusu, katkestatakse endogeense glükoosi liigne eraldumine maksast. See kahe hormooni reguleeriv ventiil "insulinotroopne + hüpoglükeemiline" on ülioluline söögijärgsete veresuhkru piikide kontrollimiseks allikast.

See on selle kõige uhkem põhirelv lühitoimelise GLP{2}}1 retseptori agonistina. Erinevalt pikatoimelistest GLP-1 retseptori agonistidest, mis toimivad retseptoritele pidevalt 24 tundi, võivad pika toimeajaga ravimvormid põhjustada seedetrakti vaguse närvi retseptorite kiiret desensibiliseerumist ja kiiret taluvust (tahhüfülaksia) mõne nädala jooksul. Nende vahelduv igapäevane manustamine väldib seda taluvust suurepäraselt, võimaldades neil pikka aega säilitada mao tühjenemist edasi lükata. Peamiselt seedetrakti vagusnärviga seotud närvide aktiveerimise kaudu edastatakse küllastustunde signaal ajutüvesse.

Seejärel pärsib vagusnärv tugevalt mao silelihaste peristaltikat ja kokkutõmbumist, aeglustades seeläbi oluliselt ja püsivalt maosisu väljutamise kiirust kaksteistsõrmiksoole. See füüsiline "drosseldav" efekt pikendab oluliselt kiirust, millega toidus sisalduvad süsivesikud lagunevad, imenduvad ja peensoole seedeensüümide toimel sisenevad värativeeni süsteemi. Söögijärgse glükoosi neeldumiskõver on silutud "järsust tipust" "õrna künkani", vähendades tõhusalt söögijärgset veresuhkru järsku kõikumist (glükoosi triivi), vähendades seeläbi oluliselt pankrease saarekeste rakkude metaboolset koormust.

Lisaks oma rollile perifeersetes elundites, nagu kõhunääre ja seedetrakt, on liraglutiidil ka võime ületada BBB-d (BBB) ​​või toimida otseselt periventrikulaarsetele organitele, millel on puudulik BBB, nagu tagumine piirkond (Postrema piirkond). See võib sügavalt mõjutada peamisi energia metabolismi ja küllastustunde reguleerimise keskusi, nagu hüpotalamuse kaaretuum (ARC). Neuronite sünaptilisel tasandil aktiveeritakse ühelt poolt otseselt POMC/ART (melanocortin/cocaine amfetamiin reguleeritud transkript) neuronid, mis toodavad anoreksia ja küllastustunde signaale.

Ja teisest küljest on näljasignaale tootvad NPY/AgRP neuronid kaudselt pärsitud. Reguleerides seda kahekordset kesknärvisüsteemi ahelat, saavad patsiendid tõhusalt suurendada oma täiskõhutunnet söömise ajal, sundida neid söömiskäitumist eelnevalt lõpetama ja psühholoogiliselt vähendada nende soovi kõrge kalorsusega toitude, nagu kõrge suhkru- ja rasvasisaldusega toitude järele. See mehhanism, mis vähendab kogu kaloritarbimist ülalt alla "aju soolestiku telje" kaudu, mitte ainult ei aita veelgi säilitada kogu keha veresuhkru homöostaasi, vaid toob kaasa ka kliiniliselt kasuliku kerge kuni mõõduka kaalulanguse enamiku ülekaaluliste ja rasvunud II tüüpi diabeediga patsientide jaoks.