Pravadoliin, tuntud ka kui Win 48098, (r - 76613) on orgaaniline sünteesi vahe- ja farmatseutiline vaheühend, mida saab kasutada orgaanilise sünteesi protsessis laboris ning keemiliste ja farmatseutiliste uuringute ja arendustegevuse protsessis. Molekulaarne valem C23H26N2O3, CAS 92623 - 83 - 1, molaarmass on umbes 322,48 g/mol. See on valge kuni hallikas valge kristalne pulber, millel on tahke vorm. Sellel on teatud lahustuvus mõnedes polaarsete orgaaniliste lahustites, näiteks etanool, dimetüülsulfoksiid ja metüül -tert - butüüleeter. Sellel on aga mittepolaarsete lahustite, näiteks N-heptaan ja diklorometaan, halvasti lahustuvus. Lisaks on ka toote lahustuvus vees piiratud. Keemise punkt on tavaliselt umbes 400 kraadi Celsiuse. See tähendab, et normaalse rõhu all pole see kergesti lenduv. Sellel on mitu potentsiaalset kasutust, sealhulgas valuvaigisti ja põletikuvastase ravimina, samuti rakendusi neuroteaduste uurimisel.
|
|
|
|
Keemiline valem |
C23H26N2O3 |
|
Täpne missa |
378 |
|
Molekulmass |
378 |
|
m/z |
378 (100.0%), 379 (24.9%), 380 (2.7%) |
|
Elementaarne analüüs |
C, 72.99; H, 6.92; N, 7.40; O, 12.68 |
Pravadoliinesmakordselt töötati välja 1980. aastatel uue anti - põletikulise ja prostaglandiini sünteesi inhibiitorina. See pärsib ensüümi tsüklooksügenaasi (COX), mis on seotud põletikuliste ühendite tootmisega. Algselt keskenduti selle potentsiaalile anti -- põletikulise ravimina, sarnaselt mitte - steroidse anti -anti - põletikuliste ravimitega (NSAID) nagu indometatsiin. Kuid prekliiniliste uuringute ajal täheldasid teadlased kümme korda väiksemate annuste korral ootamatult tugevat valuvaigistavat toimet kui see, mis on vajalik selle anti - põletikulise tegevuse korral. Need leiud näitasid, et toimemehhanism ulatus kaugemale tema rollist Coxi inhibiitorina.
Edasisest uurimisest selgus, et see kuulus uudsesse kannabinoidsete agonistide klassi, eriti aminoalküülindoolide. Leiti, et see interakteerub kannabinoidretseptorite CB1 ja CB2 -ga, mis on valu tajumise ja immuunvastuse moduleerimisel üliolulised. See avastus tähistas olulist nihet selle terapeutilise potentsiaali mõistmisel, positsioneerides selle võimaliku valu ja põletiku raviks - seotud tingimustena.
Uuringud on olnud ulatuslikud, uuringutes uurivad selle konformatsioonilised omadused, kasutades NMR -i ja molekulaarset modelleerimist, farmakoloogiat võrreldes teiste valuvaigistega ja potentsiaalse nefrotoksilisusega. Konformatsiooniuuring andis ülevaate struktuurist, aidates aru selle interaktsioonist kannabinoidretseptoritega. Farmakoloogilised uuringud tõstsid esile selle ainulaadse profiili, eristades seda teistest tsüklooksügenaasi inhibiitoritest. Siiski on täheldatud mure nefrotoksilisuse pärast, eriti koertel, mis nõuab selle ohutusprofiili edasist uurimist.
Valu leevendav toime
Win 48098 on laialdaselt uuritud valuvaigistina. See tekitab analgeetilisi toimeid, aktiveerides aju endogeense kannabinoidisüsteemi. Endogeenne kannabinoidsüsteem osaleb valuülekande reguleerimisel ja leevendab valu, kombineerides endogeense kannabinoidi retseptoriga. See seostub nende retseptoritega, vähendades sellega valu tajumist. Ehkki seda ei kasutata kliinilises praktikas veel tavaliselt, on see pälvinud laialdase uurimistöö huvi kui potentsiaalset valuvaigistavat ravimit.
Põletikuvastased toimed
Lisaks valuvaigistavale efektile on Win 48098 ka teatud anti - põletikulised efektid. See võib pärssida põletikulisi reaktsioone ja põletikuliste vahendajate vabanemist, vähendades sellega kudede põletikku ja sellega seotud valu. See paneb sellel olema potentsiaali mõne põletikulise haiguse, näiteks artriidi, reuma ja põletikulise soolehaiguse ravis. Nagu enamik ravimeid, nõuab selle anti- põletikuline toime siiski täiendavaid uuringuid ja kliinilisi uuringuid.
Neuroprotektiivne toime
Neuroteaduste uuringutes kasutatakse Win 48098 laialdaselt selle võimaliku rolli uurimiseks neuroprotektsioonis. Uuringud näitavad, et see võib suurendada närvirakkude ellujäämist ja soodustada närvirakkude kasvu, mida võib kasutada närvisüsteemi degeneratiivsete haiguste, närvivigastuste ja kesknärvisüsteemi haiguse raviks. Selle valdkonna uuringud on siiski alles varases staadiumis ning tulevikus on vaja rohkem katseid ja kliinilisi uuringuid selle neuroprotektiivse toime veelgi kontrollimiseks.
Muud potentsiaalsed kasutusalad
Lisaks ülaltoodud eesmärkidele uuritakse ja kasutatakse ka teistes valdkondades, näiteks südame -veresoonkonna haigusi, vähiravi ja depressiooni, Win 48098. See näitab mõningaid mõju kardiovaskulaarsele süsteemile, sealhulgas vererõhu ja vasodilatatsiooni reguleerimisele. Lisaks on sellel ka teatud anti - kasvaja aktiivsus ja sellel on potentsiaal vähirakkude kasvu pärssimisel. Lisaks viitavad esialgsed eksperimentaalsed tulemused, et sellel võib olla emotsionaalsete ja psühholoogiliste häirete, näiteks depressiooni ja ärevuse teatud terapeutiline potentsiaal, kuid selle valdkonna uuringud on endiselt väga piiratud.
Pradopriili farmakoloogiline toimemehhanism varieerub sõltuvalt konkreetsest ravimvormist. Järgnevalt käsitletakse selle toimemehhanismi vastavalt antihistamiini ja antiarütmilise ravimina.
Antihistamiinide toimemehhanism
Mõnel juhul kasutatakse pradoriini antihistamiinina peamiselt allergiliste sümptomite leevendamiseks. Antihistamiinid blokeerivad peamiselt histamiini mõju kehale, sidudes histamiini retseptoritega. Histamiin on oluline põletikuline vahendaja, kes on seotud allergiliste reaktsioonide ja põletikuliste protsessidega. Pradoliin võib leevendada allergilisi sümptomeid, pärssides histamiini indutseeritud vasodilatatsiooni, silelihaste kokkutõmbumist ja näärme sekretsiooni histamiini retseptoritega seondumise kaudu.
Tuleb märkida, et prasidoliini kui antihistamiini efektiivsus varieerub indiviidide seas, kuna histamiini tundlikkuse ja retseptorite jaotuse tundlikkus on erinevate inimeste vahel. Seetõttu tuleb pradoriini kasutamisel allergiliste sümptomite raviks kohandada vastavalt patsiendi konkreetsele olukorrale.
Antiarütmiliste ravimite toimemehhanism
Pradopriili saab kasutada ka antiarütmilise ravimina, eriti propafenoonvesinikkloriidi tablettide kujul. Selle farmakoloogiline mehhanism avaldab peamiselt antiarütmilist toimet, blokeerides naatriumikanalid müokardi rakumembraani ja Purkinje fibroblasti membraani.
Pärssida müokardi kokkutõmbumist
Propafenoonvesinikkloriidi tabletid võivad selektiivselt seostuda müokardi rakumembraani ja Purkinje fibroblastimembraani naatriumikanalitega, pärssides nende kanalite avanemist ja vähendades naatriumiioonide sissevoolu. Naatriumioonid on üks peamisi tegureid aktsioonipotentsiaalide tekitamisel ja levitamisel müokardirakkudes, seetõttu võib naatriumiioonide sissevoolu vähendamine vähendada müokardirakkude autonoomiat ja juhtivust. See efekt võib aeglustada pulssi ja nõrgendada müokardi kontraktiilsust, aidates seeläbi kontrollida arütmiat.
Laiendada aktsioonipotentsiaali kestust
Lisaks naatriumiioonide sissevoolu pärssimisele võivad propafenoonvesinikkloriidi tabletid mõjutada ka kaltsiumiioonide sissevoolu kiirust ja kogust kardiomüotsüütidesse. Kaltsiumiioonid mängivad olulist rolli müokardirakkude aktsioonipotentsiaalide repolarisatsiooni etapis. Kaltsiumiioonide sissevoolu mõjutades võivad propafenoonvesinikkloriidi tabletid pikendada aktsioonipotentsiaalide kestust, aeglustades sellega südame juhtivuse kiirust. See mõju võib vältida kiire rütmihäire esinemist ja arengut.
Suurendada repolarisatsiooni aega
Lisaks võivad propafenoonvesinikkloriidi tabletid soodustada kaaliumiioonide väljavoolu ja soodustada müokardirakkude repolarisatsiooniprotsessi. Repolarisatsioon on müokardirakkude aktsioonipotentsiaali oluline etapp, hõlmates kaaliumiioonide väljavoolu. Kaaliumiioonide väljavoolu täiustamisega võib propafenoonvesinikkloriidi tabletid lühendada repolarisatsiooniaega ja parandada vasaku vatsakese düsfunktsiooni sümptomeid vatsakeste hüpertroofiaga patsientidel.
Pravadoliini ainulaadne farmakoloogiline sugupuu
Multi - farmakoloogiline mehhanism
COX -i pärssimine ja prostaglandiini sünteesi reguleerimine
Pravadoliin pärsib PGH ₂ tootmist, seondudes konkurentsivõimeliselt Coxi aktiivsete saitidega, blokeerides seeläbi allavoolu põletikuliste vahendajate, näiteks tromboksaan A (TXA ₂) ja prostaglandiini e ₂ (PGE ₂) sünteesi. Eksperimentaalsed andmed näitavad, et:
Hiire aju mikrosomaalne mudel: Pravadoliinil on annus - sõltuv inhibeeriv toime COX-1/COX-2-le, 90% -lise prostaglandiini sünteesi pärssimiskiirus kontsentratsioonis 5 μ M.
Ex vivo veresoonte eksperiment: 0,45 μm pravadoliin võib täielikult pärssida neuronaalse stimulatsiooni põhjustatud vasokonstriktsiooni, mis näitab, et see leevendab silelihaspasmi, vähendades PGE ₂ taset.
CB retseptori aktiveerimine ja endogeenne kannabinoidisüsteemi reguleerimine
Pravadoliin kui osaline CB ₁/CB ₂ retseptori agonist, näitab liike - spetsiifilisi erinevusi seondumisafiinsuses
Rottimudel: CB ₁ Retseptor IC ₅₀ =3155 nm, CB ₂ Retseptor IC ₅₀ =3155 nm.
Hiiremudel: CB ₁ retseptor IC ₅₀ =319 nm (oluliselt madalam kui rottidel), mis viitab sellele, et liikide tundlikkuse erinevused võivad mõjutada kliinilist translatsiooni.
Pärast CB retseptori aktiveerimist pärsib G I valk adenülaattsüklaasi (AC) aktiivsust, vähendab rakusisese tsüklilise adenosiinmonofosfaadi (CAMP) taset ja pärsib seeläbi proteiinkinaasi A (PKA) - vahendatud põletikulist signaalimist. Lisaks võib CB ₁ retseptori aktiveerimine soodustada kaaliumiioonide väljavoolu, stabiliseerida neuronaalse membraani potentsiaali ja vähendada epilepsiaheiteid.
Ristsihtmärgi sünergia efekt
Pravadoliini kahekordne toimemehhanism annab sünergistliku toime:
Tõhustatud anti -anti - põletikuline toime: COX pärssimine vähendab perifeersete põletikuliste vahendajate vabanemist, CB retseptori aktiveerimine pärsib tsentraalset valu signaali ülekandumist, moodustades "perifeerse keskse" kahekordse valuvaigistite raja.
Neuroprotektiivne toime: CB retseptori aktiveerimine täiendab COX -i pärssimist oksüdatiivse stressi kahjustuse vähendamisel, pärssides glutamaadi eksitotoksilisust, vähendades oluliselt infarkti suurust aju isheemia mudelites.
Elundisüsteemide farmakoloogiline toime
Südame -veresoonkonna süsteem
Pravadoliin indutseerib annust - sõltuva vererõhu languse kaudu CB ₁ retseptori aktiveerimise kaudu:
Tervislik vabatahtlik eksperiment: Pärast ühe annust 20 mg vähenes keskmine süstoolne vererõhk 15 mmHg (kestvalt 4-6 tundi), millega kaasnes refleksi pulsi suurenemine ({+20 löögid/minut).
Mehhanism: CB ₁ retseptorite aktiveerimine perifeerses veresoonte silelihastes viib vasodilatatsiooni, pärssides samas norepinefriini vabanemist sümpaatiliste närvilõppude tõttu, suurendades veelgi antihüpertensiivset toimet. Pravadoliini kõrged kontsentratsioonid (suurem või võrdne 10 μm) võib pikendada müokardirakkude aktsioonipotentsiaali kestust (APD ₉₀ suurenes 25%) ja suurendada apikaalse väände ülemineku riski vatsakese tahhükardia (TDP). Selle mehhanism on seotud kaaliumikanali (IKR) inhibeerimise ja hilise naatriumvoolu (INA) suurenemisega, mis viitab sellele, et seda tuleks vältida QT intervalli pikenemisega patsientidel.
Hingamissüsteem
Pärast pravadoliini (0,1 mg) sissehingamist on astmahaigetel esimese sekundi jooksul sunniviisilise mahu (FEV ₁) vähenemine 15%, millega kaasnevad vilistavad sümptomid. See mõju on seotud CB ₁ retseptorite aktiveerimisega, mis põhjustab bronhide silelihaste kokkutõmbumist, mis piirab selle kasutamist hingamisteede haigustes.
Pärast seda, kui loomad sisse hingavad kõrgeid pravadoliini kontsentratsioone (suurem kui 1 mg/m ³), muutub nina limaskest ummistuseks ja turse ning lima sekretsioon suureneb. See nähtus võib olla seotud lokaalse stimulatsiooni põhjustatud histamiini vabanemisega ja kõrvaltoimete vähendamiseks tuleb sissehingamise koostiste väljatöötamisel optimeerida.
Immuunsussüsteem
Pärast tervete vabatahtlike manustamist vähenes perifeerse vere CD4 ⁺ T-rakkude arv 72 tunni jooksul 20%, millega kaasnes IL-2 sekretsiooni langus. See immunosupressiivne toime võib suurendada nakkuse riski, eriti immuunpuudulikkusega populatsioonide korral, ja seda tuleks kasutada ettevaatlikult. Hiiremudel näitas, et pravadoliin võib vähendada gripivaktsiini antikehade tiitreid 50%, mis viitab sellele, et see võib nõrgendada vaktsiini immunogeensust, pärssides dendriitrakkude küpsemist või segades T/B rakkude interaktsiooni.
Närvisüsteem
Pärast pidevat manustamist (3 mg/kg päevas, 1 nädal) makaakidele vähenes hilinenud sobitamise prooviülesande täpsus 20%, millega kaasnes dopamiini taseme 30% vähenemine prefrontaalses ajukoores. See toime võib olla seotud CB ₁ retseptorite üleaktiveerimisega, mis põhjustab dopamiini vabanemise pärssimist. Hiire pöörleva varda test näitas pärast manustamist 50% -list vähenemist, mis näitab väikeaju funktsiooni. Edasised uuringud kinnitavad, et pravadoliin võib pärssida selgroo dendriitilist moodustumist Purkinje rakkudes ning häirida motoorset õppimist ja mälu
Kuum tags: Pravadoliini CAS 92623-83-1, tarnijad, tootjad, tehas, hulgimüük, ost, hind, maht, müügil