Tofacitiniibi pulber CAS 477600-75-2

Tofacitiniibi pulber, mille molekulaarse valem on C16H20N6O, molekulmass on 312,38 g/mol, CAS 477600 - 75 - 2. See on valge kuni valge tahke aine, tavaliselt pulbri või kristalli kujul ning sellel pole ilmset lõhna ega maitset. See on lipofiilne ühend, mida saab lahustada erinevates orgaanilistes lahustites, näiteks dimetüülsulfoksiid, metanool, etanool, tolueen ja atsetooni. See on kiraalse keskusega molekul ja eksisteerib kahe stereoisomeeridena. Selle optiline pöörlemine on -90 kraad (c =1, metanool), mis kuulub vasakukäelisse ainesse. on uudne, suu kaudu manustatav väike molekulühend reumatoidartriidi (RA) ja muude autoimmuunhaiguste, näiteks haavandilise koliidi ja psoriaasi raviks. See on Janus kinaasi (JAK) inhibiitor, mis blokeerib rakkudes mitu signaaliülekande rada, vähendades põletikku ja üliaktiivset immuunsussüsteemi.

Tofacitiniib, mida tuntakse ka kui tsitraadi tofacitiniibi tablette või tofacitiniibi, on suukaudne Janus kinaas (JAK) inhibiitor, mis avaldab anti - põletikulisi ja immunomoduleerivaid toimeid, pärssides Jak - signaalide signaalide signaalide signaali ja blokeerimisega.

Reumatoidartriit (RA)

 

Ravi taust:
Reumatoidartriit on krooniline põletikuline autoimmuunhaigus, mida iseloomustab sünoviaalkoe põletikuline proliferatsioon ja liigese kõhre progresseeruv hävitamine.
Jak - STAT -signaaliülekande rada ekspresseerub kõrgelt RA -ga patsientide sünoviaalkoes ja mängib olulist rolli RA patogeneesis.
Terapeutiline efekt:
Tofacitiniib pärsib JAK fosforüülimist, hoiab ära STAT-i fosforüülimise, vähendab allavoolu põletikulist tsütokiini sünteesi ning blokeerib mitmesuguste tsütokiinide nagu IL - 2, IL-6, IL-7, IL-21, IL-21, ifn sünteesi ja sekretsiooni sünteesi ja sekretsiooni.
Inhibeerige CD 4+ T -rakkude proliferatsiooni ja teiste põletikuliste rakkude värbamist, leevendavad sünoviaalpõletikku ja liigesekahjustusi RA -ga patsientidel ning parandavad kliinilisi sümptomeid.

 

Kliinilised uuringud:
Mitmed kliinilised uuringud on kinnitanud tofacitiniibi tõhusust ja ohutust RA ravis.
6 - kuu kliinilises uuringus said 610 RA patsienti, kes ei reageerinud hästi reumaatilistele ravimitele (DMARD) hästi tofacitiniibile (5 mg või 10 mg, suu kaudu, kaks korda päevas) või platseebo 3 kuu jooksul, millele järgnes tofatsitiniibiravi. Tulemused näitasid, et pärast ravi tofacitiniibiga paranes tervisehindamise küsimustiku indeksi (HAQ-DI) hindamine märkimisväärselt, ACR20 reageerimise määr suurenes märkimisväärselt ja haiguse aktiivsuse skoor paranes märkimisväärselt.
12 - kuu rahvusvahelise multitsentrilise multitsentrilises multicenter, randomiseeritud topelt - pimedad, platseebokontrolliga kliinilised uuringud, milles osalesid 20 kodumaist haiglat, oli kokku 792 mõõduka kuni raske aktiivse RA-ga patsienti, kes ei reageerinud DMARD-idele hästi, jagati juhuslikult kolme rühma ja andsid TOFACIBIIB 5MG 5MG-ile.

 

Eksperimentaalsed tulemused näitasid sedatofacitiniibi pulbervõib märkimisväärselt parandada aktiivsete RA -ga patsientide seisundit, kellel on DMARD -ravile halb ravivastus, suurendada ACR20 reageerimise määra ja annuse suurenemisega on ACR70 ravivastuse kiiruse suurenemine arenenud.

Ravimiplaan:
Täiskasvanute soovitatav annus on tavaliselt 5 milligrammi kaks korda päevas. Sõltuvalt tingimuse reageerimisest ja tolerantsist võib annust mõnikord kohandada.
Tofacitiniibi võib võtta enne või pärast sööki ning seda ei mõjuta toit märkimisväärselt.

Psoriaatiline artriit (PSA)

 

Ravi taust:
Psoriaatiline artriit on krooniline põletikuline haigus, mida vahendab immuunne tasakaalustamatus mitme geeni geneetilisel taustal, mida iseloomustab selliste põletikuliste rakkude, näiteks T -rakkude, dendriitrakkude, makrofaagide, looduslike tapjarakkude ja neutrofiilide infiltratsioon.
Pro - põletikuline tsütokiin IL-15 ekspresseerub tugevalt psoriaasi naha mõjutatud piirkondades ja võib esile kutsuda apoptootiliste keratinotsüütide tootmist.
Terapeutiline efekt:
Tofacitiniib kui JAK inhibiitor võib veelgi pärssida mitmesuguste tsütokiinide, sealhulgas IL - 15 tootmist, blokeerides JAK-STAT-i signaalimisraja, mängides olulist rolli psoriaasi leevendamisel.

 

Kliinilised uuringud:
Praegu on Tofacitiniibi viiest III faasi kliinilisest uuringust olnud edukas täiskasvanud patsientidel, kellel on raske krooniline naastude psoriaas. Võrreldes kontrollrühmaga, oli patsientide osakaal tofacitiniibi rühmas, kes saavutas psoriaasi pindala ja raskusastme (PASI) vähenemise 75% ning "puhastatud" või "peaaegu puhastatud" reageerimine arsti globaalsele hindamisindeksile (PGA) oli märkimisväärselt suurenenud, mis näitab, et tofacitiniib paistab oluliselt PSORIASE -i seisundit.
Ravimiplaan:
Reumatoidartriidi soovitatav annus on sama, mis on 5 milligrammi kaks korda päevas.

Haavandiline koliit (UC)

 

Ravi taust:
Haavandiline koliit on krooniline mitte - spetsiifiline põletikuline haigus, mis mõjutab soolestikku, ja selle patogenees pole täielikult mõistetav. Praegu arvatakse, et see on seotud mitmete teguritega, näiteks geneetika, keskkond, mikroobsed infektsioonid ja immuunsus, mille hulgas on Immunoloogilised mehhanismid UC patogeneesis olulist rolli.
Terapeutiline efekt:
Mitmed uurimistulemused on näidanud, et JAK1, JAK3 ja JAK - STAT -i signaalimisrajad mängivad olulist rolli UC esinemisel ja arendamisel. Tofacitiniib vähendab soolepõletikku, leevendab selliseid sümptomeid nagu kõhulahtisus, kõhuvalu ja rektaalne verejooks, pärssides neid radu.

 

Kliinilised uuringud:
8 - nädala II faasi kliinilises uuringus raviti mõõduka kuni raske UC -ga patsiente tofatsitiniibiga ja ravirühm näitas paremat kliinilist vastust, kliinilist remissiooni ja soolestiku limaskesta paranemist kui kontrollrühm. C-reaktiivse valgu (CRP) ja fekaali kalprotektiini kontsentratsioonid vähenesid kontrollrühmaga võrreldes märkimisväärselt.
Ravimiplaan:
Esialgne annus võib 8 nädala jooksul olla 10 milligrammi kaks korda päevas ja seda võib ravi reageerimisel kohandada 5 milligrammiga kaks korda päevas.

Muud haigused

 

Crohni tõbi (CD):
Tofacitiniibi on kasutatud ka kliinilistes uuringutes Crohni tõve raviks ja see on näidanud teatud efektiivsust. See võib leevendada haiguse sümptomeid ja parandada patsientide elukvaliteeti, pärssides põletikulisi reaktsioone.
Neljanädalases II faasi kliinilises uuringus raviti mõõduka kuni raske CD-ga patsiente tofatsitiniibiga ja võrreldi kontrollrühmaga, CRP ja fekaali kalprotektiini kontsentratsioonid tofatsitiniibi ravirühmas vähenesid märkimisväärselt.
Alopeetsia areata:
Mõned väikesed - skaala kliinilised uuringud on näidanud, et tofacitiniibil võib olla teatav efektiivsus alopeetsia Areata ravis. See võib soodustada juuste regenereerimist ja parandada alopeetsia Areata patsientide sümptomeid.

Tofacitiniibi toimemehhanism alopeetsia Areata ravimisel võib olla seotud Jaki signaalimisraja pärssimisega. JAK -i signaalimisrada mängib rolli ka juuste kasvu ja arengus.

 

Jak kinaasi pärssides võib tofacitiniib reguleerida juuste folliikulite rakkude kasvu ja diferentseerumist, soodustades juuste regenereerimist.
Anküloseeriv spondüliit (AS):
Tofacitiniib sobib täiskasvanud patsientidele, kellel on aktiivsed anküloseerivad spondüliidid, eriti need, kes ei reageeri hästi mittesteroidsete anti -- põletikuliste ravimitega (NSAIDS) piisavale ravile.
Uuringud on näidanud, et MRI aktiivsuse skoorid võivad märkimisväärselt vähendada selgroo põletikku (näiteks selgroolüli keha põletikku ja tagumised külgelemendid). Väike - kliiniline uuring täheldas, et pärast 12 -nädalast ravi saab sacroiliac liigese põletiku astet tõhusalt parandada (hinnata SPARCC skoori abil).

Kuid praegu ei ole Hiina mandriosa uimastite reguleerivad asutused seda näidustust ametlikult heaks kiitnud ning konkreetset rakendust peavad arstid hindama vastavalt patsiendi olukorrale.

Tofacitiniibi pulber, tuntud ka kui CP-690,550, on uudne suukaudne väike molekul JAK inhibiitor, mis on näidatud reumatoidartriidi ja muude autoimmuunhaiguste raviks. Allpool toodud üksikasjalikult tutvustatakse erinevaid tofatsitiniibi sünteetilisi meetodeid.

Ülaltoodud nelja meetodit on kontrollitud, mille hulgas on primaarne amiinimeetod, epoksüühendite meetod ja redutseeriv sidumismeetod suhteliselt küpsed ja hõlpsasti saavutavad suure - skaala tootmise ning on peamised meetodid tofacitiniibi praeguse tööstusliku tofatsitiniibi jaoks.

Tofacitiniibi keemiline nimi on (3R, 4R) - 4-metüül-3- (metüül (7H-pürrolo [2,3-D] pürimidiin-4-yl) amino) piperidiin-1-karboksülaat, selle molekulvorm on C16H20N6O, MOLULUL IS 312.38. See tähendab, et tofacitiniib koosneb 16 süsinikuaatomist, 20 vesinikuaatomist, 6 lämmastikuaatomit ja 1 hapnikuaatomist.

Tofacitiniibi molekulaarstruktuur on näidatud alloleval joonisel:

Konstruktsioonist võib näha, et tofacitiniib koosneb kahest peamisest struktuuriüksusest: karbasoolitsüklist ja pürrolopürimidiinrõngast. Karbasoolitsükli külge kinnitatakse metüülaminogrupp ja karboksülaatrühm, mis võib reageerida teiste ühenditega karboksüülhappe fragmendi kaudu. Pürrolopürimidiinitsükliga on ühendatud metüülpuriini tsükkel ja trimetüülpropüülamino rühm, mida saab kombineerida teiste ligandidega. Karbasooli ja pürrolopürimidiini vaheline metüülaminogrupp kujutab endast põhistruktuuriTofacitiniibi pulber.

Tofacitiniib on uudne suukaudne väike molekul JAK inhibiitor erinevate autoimmuunhaiguste raviks. Selles artiklis kirjeldatakse üksikasjalikult tofacitiniibi avastusajalugu.

1. Jaks ja JAK signaalimisrada:

Enne tofacitiniibi avastamisprotsessi uurimist peame mõistma Jaksi ja JAK signaaliülekande rada.

Jaks (Janus kinaasid) on signaalimisvalkude klass, mis mängivad võtmerolli rakkude apoptoosis, kasvu ja diferentseerumisel. Need soodustavad rakusignaalide ülekandumist, seondudes spetsiifiliste rakumembraani retseptoritega. Täpsemalt, JAKS reguleerib türosiinkinaasi aktiivsuse kaudu spetsiifilisi allavoolu sihtmärke, näiteks statistikat (signaali muundurid ja transkriptsiooni aktivaatorid), mõjutades sellega geeni ekspressiooni ja raku funktsiooni.

JAK signaalimisrada mõjutab inimeste tervise ja haiguste seisundeid. Normaalsetes tingimustes pakuvad need immuunkaitset ja soodustavad rakkude proliferatsiooni ja diferentseerumist. Mõnes haiguses aktiveeritakse aga JAK -id ja nende vastavad retseptori tegurid ebanormaalselt, käivitades kõrvaltoimed, näiteks autoimmuunhaigused, vähk ja põletikulised vastused.

Seetõttu on JAKS inhibiitoritest saanud uurimistöö leviala. Nad saavad kontrollida autoimmuunse reageerimise ja haiguste arengut, häirides JAK signaaliülekande rada, vähendades toksilisi kõrvaltoimeid ja saada parema terapeutilise toime.

2. tofacitiniibi avastusprotsess:

Tofacitiniibi avastasid algselt Pfizeri teadlased. Algselt keskendusid nad JAK3 -le ja selle signaalimisrajale, kuna JAK3 mängib raku immuunsuse regulaatorina võtmerolli T -rakkude, B -rakkude ja NK -rakkude proliferatsioonis, diferentseerumises ja funktsioonis.

2006. aastal alustasid Pfizeri teadlased mõne JAK3 selektiivse inhibiitori farmakoloogilist sõeluuringut ja tuvastasid lõpuks tofacitiniibi Jak3 inhibiitorite kandidaatravimina. Hilisemad leiud näitasid aga, et tofacitiniib võib lisaks JAK3 pärssimisele mõjutada ka JAK1 ja JAK2 signaalimisteed.

2012. aastal kiitis FDA tofacitiniibi suukaudse ravimina reumatoidartriidi raviks. Pärast seda on tofacitiniibi täiendavalt uuritud ja leiti, et sellel on ka teiste autoimmuunhaiguste puhul hea terapeutiline toime.

3. tofacitiniibi farmakoloogilised omadused:

Tofacitiniibi pulberSellel on mitu farmakoloogilist omadust ja see on suuliselt manustatav väike molekul JAK inhibiitor.

Esiteks on tofacitiniib valikuline: see pärsib peamiselt JAK1 ja JAK3 ning on JAK2 jaoks vähem selektiivne. See selektiivsus võib vähendada soovimatuid mürgiseid kõrvaltoimeid, mis segavad JAK2 radu nagu trombotsüüdid ja erütropoees.

Teiseks võib tofacitiniibi võtta suu kaudu: tofacitiniib on suukaudne väike molekulühend, mida on lihtne kasutada ja võtta. See on lahustuv ja sellel on hea biosaadavus, saab kiiresti imenduda ja moodustada kehas aktiivseid metaboliite.

Kolmandaks, tofacitiniibil on lai näidustus: on tõestatud, et tofacitiniibil on hea terapeutiline toime mitmesuguste autoimmuunhaiguste, näiteks reumatoidartriiti, psoriaasi, haavandilise koliidi ja noore artriidi korral. See võib mõjutada immuunsussüsteemi reageerimist ja vähendada vastavate haiguste sümptomeid, kontrollides JAK signaaliülekande rada.

Kuum tags: Tofacitiniibi pulber CAS 477600-75-2, tarnijad, tootjad, tehas, hulgimüük, ost, hind, maht, müügil